Capacidade de Exercício e TRAinability em Diabetes Tipo 2 (EXTRA-T2D) (EXTRA-T2D)

O diabetes tipo 2 (DM2) é uma doença relacionada à idade que é considerada uma condição de envelhecimento acelerado. Está, de facto, associada à multimorbilidade, fragilidade e incapacidade física dos idosos, prejudicando substancialmente a qualidade de vida e reduzindo o tempo de vida devido à ocorrência de complicações agudas e, sobretudo, crónicas, das quais a mais importante é a doença cardiovascular (DCV ).

Capacidade de exercício reduzida como preditor de resultados adversos no envelhecimento e doenças relacionadas à idade. A inatividade física e o comportamento sedentário demonstraram estar associados ao aumento da morbidade e mortalidade por todas as causas e DCV na população em geral e em pessoas com diabetes. Tanto a aptidão cardiorrespiratória quanto a muscular demonstraram ser preditores independentes de morte e compensam o aumento da gordura, pelo menos em parte. Em particular, a capacidade de exercício ou tolerância, ou seja, a quantidade máxima de esforço físico que um indivíduo pode suportar, demonstrou prever a mortalidade além dos fatores de risco CVD tradicionais e propôs como variável de prognóstico a ser incluída em algoritmos preditivos em indivíduos idosos assintomáticos ou em aqueles que sofrem de doenças crônicas, como DM2. Pode ser avaliado pelo teste de exercício cardiopulmonar e geralmente medido como pico de potência (PPO ou pico de trabalho) ou pico de consumo de oxigênio (VO2pico). Embora também dependente do background genético individual, o nível de aptidão física/capacidade de exercício é amplamente determinado pela quantidade de atividade física (AF), que é, portanto, fortemente recomendada na população em geral e em pessoas com DM2, juntamente com a redução (e pausa) do tempo sedentário, que exerce efeitos deletérios independente da AF. Em pacientes com DM2, além de proporcionar benefícios gerais à saúde, a AF/exercício é eficaz na melhora do controle glicêmico, dos fatores de risco de DCV e do bem-estar, conforme demonstrado também por nosso grupo.

Vários estudos mostraram que pacientes com DM2 têm capacidade ou tolerância ao exercício reduzida em comparação com indivíduos não diabéticos, embora outros relatos não tenham mostrado nenhum defeito, especialmente se a glicemia estiver bem controlada. Estudos investigando os mecanismos subjacentes ao comprometimento da capacidade de exercício (aeróbico) relataram anormalidades na capacidade do (a) pulmão de oxigenar o sangue arterial; (b) coração e sistema vascular para atender as demandas circulatórias; e (c) tecidos periféricos para extrair oxigênio. Em particular, diminuição da eficiência ventilatória, redução da extração periférica de oxigênio, ajuste prejudicado da frequência cardíaca e limiar anaeróbico mais baixo foram demonstrados em indivíduos com DM2 em comparação com indivíduos não diabéticos. Além disso, os pacientes com DM2 apresentaram comprometimento neuromuscular com aumento da fatigabilidade muscular. Nosso grupo tem contribuído para caracterizar a disfunção neuromuscular do DM2, mostrando uma redução da força e resistência muscular isométrica e dinâmica.

As razões para a menor capacidade de exercício na população idosa de DM2 não são claras.

No entanto, devido ao desenho transversal da maioria dos estudos existentes, as razões para a menor capacidade de exercício em pacientes com DM2 ainda não estão claras. Por um lado, esses indivíduos podem se exercitar menos do que indivíduos não diabéticos, como mostram vários relatos, consistentes com o conhecido papel da inatividade física e do comportamento sedentário como fatores de risco para o desenvolvimento da doença. Por outro lado, pessoas com DM2 podem responder menos ao treinamento físico (treinamento reduzido), devido aos efeitos da hiperglicemia. Esses efeitos incluem o impacto agudo do mau controle glicêmico, com vários déficits pelo menos parcialmente reversíveis com a melhora dos níveis de HbA1c, e as consequências crônicas da hiperglicemia, com prejuízos sutis nas funções ventilatória, cardiorrespiratória e neuromuscular ocorrendo antes do aparecimento de complicações evidentes, cuja relação com a redução da capacidade de exercício está bem estabelecida. Além disso, uma redução no pico de VO2 foi observada em parentes de primeiro grau de indivíduos com DM2 versus controles pareados com precisão, sugerindo um possível papel do background genético que predispõe ao DM2. Outro mecanismo que pode estar envolvido na redução da capacidade de exercício e treinabilidade é a inflamação crônica de baixo grau que caracteriza pacientes com DM2 e síndrome metabólica e potencialmente neutralizada pelo envolvimento desses indivíduos em programas de treinamento físico, como demonstrado por nosso grupo.

A capacidade de exercício prejudicada e a treinabilidade reduzida podem ser consideradas marcadores precoces de envelhecimento, distúrbios cardiometabólicos e incapacidade física. Avaliar a capacidade de exercício e seus determinantes cardiorrespiratórios e neuromusculares pode, portanto, predizer resultados adversos, auxiliar no planejamento e implementação de intervenções de treinamento personalizadas e servir como uma ferramenta para avaliar o efeito de estratégias terapêuticas em idosos e/ou indivíduos com DM2.

2. OBJETIVOS

Este projeto visa avaliar a treinabilidade de pacientes com DM2, a fim de esclarecer:

a. se a capacidade de exercício reduzida se deve a uma resposta prejudicada (treinabilidade) ou a uma adesão reduzida ao treinamento; b. quais são os mecanismos envolvidos e os parâmetros respiratórios, cardiovasculares, neuromusculares, inflamatórios, hormonais e metabólicos que predizem a treinabilidade.

3. PROJETO E MÉTODOS

3.1 Projeto Este é um estudo de intervenção longitudinal aberto, de centro único, comparando indivíduos com diabetes tipo 2 e não diabéticos, intitulado "Capacidade de exercício e incapacidade de TRA em diabetes tipo 2 (EXTRA-T2D)".

Os participantes estarão envolvidos em:

1. um programa supervisionado de treinamento aeróbico e de força de 6 meses, para avaliar a resposta (e o impacto do controle glicêmico);
2. um acompanhamento pós-treinamento de 6 meses, para avaliar a adesão (e possível impacto do destreinamento).

As medições serão realizadas no início (T0), no final do treinamento de 6 meses (T1) e no final do acompanhamento pós-treinamento de 6 meses (T2).

Na inscrição, os participantes receberão um acelerômetro e um diário de atividades para monitorar as atividades da vida diária durante todo o período de 12 meses. Em cada um desses momentos, os participantes receberão os questionários para avaliação de AF, barreiras ao exercício, qualidade de vida relacionada à saúde (QoL) e bem-estar psicológico. Eles serão então avaliados para os desfechos do estudo em quatro dias diferentes, nos dias 1-3 no Laboratório de Fisiologia do Exercício da Universidade de Roma "Foro Italico" e no dia 4 no Hospital Universitário Sant'Andrea (Universidade de Roma "La Sapienza ").

No dia 1, o acelerômetro e os questionários serão coletados e os participantes serão submetidos à avaliação dos parâmetros antropométricos e função ventilatória e cardiorrespiratória em repouso, seguido de um teste de ciclismo incremental em rampa até a falha da tarefa, a fim de avaliar a capacidade de exercício de resistência como pico de potência (PPO ) e função ventilatória e cardiorrespiratória em resposta ao exercício.

No dia 2, o teste de rampa será repetido, conforme sugerido anteriormente, a fim de separar a variabilidade diária do participante da avaliação de treinabilidade.

No dia 3, os participantes realizarão testes neuromusculares. No dia 4, os participantes serão submetidos a testes bioquímicos de rotina e coleta de amostras de sangue, bem como ressonância magnética cardíaca e muscular (MRI) (apenas em T0 e T1).

3.1.1. Participantes Este estudo incluirá 24 pacientes com DM2, 12 mulheres e 12 homens, e 24 voluntários não diabéticos pareados por idade e sexo servindo como grupo controle.

A ausência de complicações será avaliada com base em ECG normal, ultrassom Doppler de carótidas e membros inferiores, fundo de olho, albuminúria, eGFR, limiar de percepção de vibração medido por um biotesiômetro. Critérios adicionais para participantes não diabéticos são ausência de DCV e doença renal, conforme avaliado com base em ECG normal, ultrassom Doppler de carótidas e membros inferiores, albuminúria e eGFR.

3.1.2. Recrutamento Os pacientes com DM2 serão recrutados na Clínica de Diabetes ambulatorial do Hospital Universitário Sant'Andrea (Universidade de Roma "La Sapienza"). Os pacientes que preenchem os critérios acima serão identificados pelo Diabetologista, solicitados a assinar um termo de consentimento informado e submetidos a um exame cardiológico para avaliação cardiovascular, incluindo um ECG em repouso e, com base no julgamento clínico, um ecocardiograma e/ou um ECG em esteira teste, para obter autorização para participação no julgamento.

Os voluntários não diabéticos serão recrutados entre pacientes não diabéticos atendidos na Unidade de Endocrinologia do Hospital Universitário Sant'Andrea e no pessoal universitário do Hospital Universitário Sant'Andrea (Universidade de Roma "La Sapienza") e da Universidade de Roma " Foro Itálico".

3.1.3. Intervenção Tanto os pacientes com DM2 quanto os controles não diabéticos realizarão um programa de treinamento físico supervisionado de 6 meses na academia do Centro de Medicina Esportiva e do Exercício Físico da Fundação da Universidade de Roma "Foro Italico", equipado com equipamentos de alta tecnologia , máquinas de novo conceito doadas pela Technogym (Cesena, Itália) à Universidade de Roma "Foro Italico" como resultado da candidatura conjunta das duas unidades envolvidas neste projeto a uma chamada da Sociedade Italiana de Diabetes.

O programa consistirá em 2 sessões/semana de 75 min cada, consistindo em 5 min de aquecimento, 30 min de exercício de resistência, 30 min de exercício de resistência, 5 min de flexibilidade e 5 min de relaxamento. A carga de treinamento será monitorada com a escala CR-10 de Percepção de Esforço (RPE) e a escala de índice de carga de tarefa da NASA durante cada sessão de treinamento.

A sessão de exercício de resistência de 30 minutos será realizada em um cicloergômetro (Excite Live Run, Technogym S.p.A.), registrando a potência, além de medir a frequência respiratória (fR) e a FC com um dispositivo vestível (Howdy Senior, ComfTech, Monza, Itália) e RPE. A taxa de trabalho será inicialmente definida em 50% do PPO no teste incremental visando um RPE de 5/10 no final da sessão, permitindo assim ajustes dentro da sessão na saída de energia para atingir essa meta. Um teste incremental submáximo também será realizado mensalmente para ajustar a progressão da intensidade do exercício e avaliar as mudanças na fR, FC ou RPE. A potência inicial será fixada em 30 W e aumentada em 10 W a cada minuto até atingir 85% da FC pico alcançada no teste experimental.

A sessão de exercícios de resistência de 30 minutos consistirá em 8 a 10 exercícios envolvendo grandes grupos musculares, incluindo o uso de máquina de treinamento de resistência controlada eletronicamente (Biostrength, Technogym), equipada com sensores que permitem orientação em tempo real da execução do movimento, medição da dinâmica máxima força (máximo de 1 repetição, 1RM) e extração pós-treinamento de dados mecânicos brutos. No início do programa de treinamento, os participantes realizarão 3 séries de 12 repetições a 60% de 1RM usando os aparelhos leg press, chest press e remada baixa da linha Biostrength. O teste de 1RM nas três máquinas será repetido a cada 2 semanas para alterar a meta de 60% de acordo.

Nos participantes diabéticos, as variações glicêmicas serão monitoradas antes, durante e após cada sessão de treinamento, por meio de um medidor de glicose, para decidir se os pacientes estão prontos para realizar a sessão de exercícios ou precisam de integração de carboidratos ou ajuste de tratamento, para evitar eventos adversos durante o sessão e nas 6-48 horas seguintes (por exemplo, eventos hipoglicêmicos).

3.1.4. Medidas de resultados O endpoint primário é a mudança na capacidade de exercício de resistência, ou seja, PPO. Os endpoints secundários incluem alterações nos parâmetros ventilatórios, cardiorrespiratórios e neuromusculares e inflamatórios. Parâmetros antropométricos, metabólicos e (somente em homens) hormonais, adesão e barreiras ao exercício, qualidade de vida relacionada à saúde e bem-estar psicológico também serão avaliados.

Esses resultados serão avaliados em toda a coorte, para avaliar a treinabilidade geral, em mulheres versus homens separadamente, para avaliar as diferenças entre os sexos e em cada indivíduo, para identificar pacientes em risco.

3.2. Medições 3.2.1. Ponto final primário A capacidade de exercício será medida como o PPO alcançado no final do teste incremental de rampa, registrado para o segundo mais próximo. O teste será realizado no Laboratório de Fisiologia do Exercício da Universidade de Roma "Foro Italico" em um cicloergômetro freado eletromagneticamente (Lode Excalibur Sport, Groningen, Holanda). Após 2 min de pedalada inicial a 20 W, a potência será aumentada em 1 W/s (20 W/min) até a falha da tarefa (ou seja, a incapacidade de manter a cadência de pedalada a 70 rpm por mais de 10 s). Os participantes serão solicitados a manter essa cadência durante todo o teste de rampa para eliminar o efeito potencialmente confuso da cadência nas respostas medidas com um carrinho metabólico (Quark PFT, Cosmed, Roma, Itália). A treinabilidade será medida para participantes individuais como a diferença percentual entre o PPO médio dos testes incrementais em T1 e o PPO médio dos dois testes incrementais em T0 (ΔPPO). O ΔPPO de ambos os grupos DM2 e controle será então calculado e comparado pela média do ΔPPO de participantes individuais em cada grupo.

3.2.2. Desfechos secundários Função ventilatória

Os seguintes parâmetros serão medidos no final do teste incremental em rampa realizado no Laboratório de Fisiologia do Exercício da Universidade de Roma "Foro Italico":

1. Frequência respiratória (fR);
2. Esforço percebido e dispnéia, avaliados a cada minuto durante a rampa O teste incremental juntamente com variáveis ​​ventilatórias;
3. Eficiência ventilatória, medida como a inclinação da ventilação minuto (V̇E) para a produção de dióxido de carbono obtida durante o exercício incremental;
4. Capacidade de difusão pulmonar em repouso para monóxido de carbono (DLCO) e subcomponentes relacionados (ou seja, volume capilar pulmonar e capacidade de difusão da membrana capilar alveolar);
5. capacidade vital forçada e função pulmonar (ventilação ventilatória máxima, volumes pulmonares, pressão inspiratória máxima e expiratória máxima);
6. Morfologia do fluxo ventilatório. Função cardiorrespiratória

Os seguintes parâmetros serão medidos no final do teste incremental em rampa realizado no Laboratório de Fisiologia do Exercício da Universidade de Roma "Foro Italico":

1. V̇O2pico;
2. Limiares ventilatórios (primeiro e segundo);
3. Eficiência metabólica, como inclinação da V̇O2-taxa de trabalho;
4. FC e recuperação da FC (FFC), calculada subtraindo-se o valor da FC 1 min após o final do teste da FC pico durante o teste;
5. Pulso de oxigênio, como relação V̇O2/FC;
6. Pressão arterial, aferida antes, durante e após teste incremental com máquina automática integrada ao carrinho metabólico;
7. Variabilidade da FC (VFC), como índice da função simpática e parassimpática. Função neuromuscular Os participantes realizarão diferentes testes neuromusculares no Laboratório de Fisiologia do Exercício da Universidade de Roma "Foro Italico" para avaliar de forma abrangente a função neuromuscular dos extensores do joelho, enquanto medem a força e a atividade HDsEMG do vasto lateral (VL) e vasto medial (VM ) do membro dominante. Serão realizados testes de força isométrica máxima, contrações sustentadas, mudanças trapezoidais de força e resistência muscular.

As seguintes características serão extraídas:

1. Força e resistência muscular;
2. Acionamento neural;
3. Fontes de impulso neural;
4. Velocidade de condução da unidade motora (MUCV);
5. Velocidade de condução da fibra muscular (MFCV);
6. Eficiência neuromuscular;
7. Manifestações neuromusculares de fadiga;
8. Estratégias de recrutamento e desrecrutamento de UM;
9. Estabilidade de força. Ressonância magnética cardíaca e muscular A ressonância magnética cardíaca e muscular será realizada na Unidade de Radiologia do Hospital Universitário Sant'Andrea (Universidade de Roma "La Sapienza") em todos os participantes em T0 e T1 usando apenas um GE Signa 1.5 Tesla (GE Healthcare, Milão, Itália).

Na ressonância magnética cardíaca, imagens do ventrículo esquerdo (VE) e do ventrículo direito (VD) serão obtidas para obter medidas de:

1. massa do VE e VD;
2. volumes diastólicos e sistólicos finais;
3. volumes sistólicos;
4. fração de ejeção;
5. débito cardíaco.

Na ressonância magnética da coxa, os seguintes parâmetros serão avaliados:

1. área de secção transversa do músculo;
2. gordura intramuscular;
3. densidade muscular. Perfil inflamatório As seguintes citocinas serão analisadas em duplicata no Departamento de Medicina Translacional e de Precisão da Universidade de Roma "La Sapienza" por imunoensaio biométrico baseado em ELISA multiplex, usando ensaio personalizado (Bioplex, Bio-Rad Lab) em T0, T1 e T2: Interleucina (IL)-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12p70, interferon (IFN)-γ e fator de necrose tumoral (TNF)-α. As amostras de soro serão analisadas no laboratório do Pesquisador Responsável.

Esterioidômica Como o envelhecimento e o DM2 estão associados ao hipogonadismo masculino e à alteração do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, os esteróides gonadais e adrenais serão dosados ​​em amostras de sangue e saliva de participantes do sexo masculino em T0, T1 e T2 no Departamento de Medicina Experimental do Universidade de Roma "La Sapienza" usando uma metodologia interna recentemente validada capaz de avaliar até 18 esteróides simultaneamente. Amostras de sangue e saliva serão enviadas ao Prof. Gianfrilli, do Departamento de Medicina Experimental da Universidade Sapienza de Roma, que será o responsável por essas análises.

Parâmetros metabólicos: glicose em jejum, insulina, triglicerídeos, colesterol total, HDL e LDL e (somente em pacientes com DM2) HbA1c serão avaliados na Unidade de Laboratório do Hospital Universitário Sant'Andrea (Universidade de Roma "La Sapienza") em todos os participantes T0, T1 e T2.

Parâmetros antropométricos: Características antropométricas (peso e altura com cálculo do IMC, circunferência da cintura e do quadril com cálculo da relação cintura-quadril, relação cintura-estatura e A Body Shape Index [ABSI]) e composição corporal (por análise de bioimpedância) serão avaliados em todos os participantes.

Adesão ao exercício e barreiras: Durante o período experimental de 12 meses, cada participante receberá um acelerômetro triaxial de pulso (GENEActiv, Activinsights, Cambridgeshire, Reino Unido) e também será solicitado a registrar atividades diárias preenchendo diários de atividades. Além disso, os participantes serão solicitados a preencher a versão italiana do Questionário Internacional de Atividade Física. As barreiras percebidas ao exercício também serão avaliadas por meio do Questionário de Autopercepção de Barreiras para Atividade Física. Os participantes serão avaliados quanto à qualidade de vida relacionada à saúde e bem-estar psicológico pela versão italiana da Pesquisa de Saúde SF-36 e pelo questionário WHO-5, respectivamente.

3.3 ANÁLISE ESTATÍSTICA

Uma análise de poder a priori foi realizada para estimativa do tamanho da amostra, usando o software G*power 3.1.9.2. Dada a escassez de estudos relatando diferenças na treinabilidade entre DM2 e indivíduos saudáveis, fomos cautelosos para não superestimar o tamanho do efeito de qualquer diferença potencial na PPO. Portanto, um tamanho de efeito pequeno (ou seja, 0,25) foi considerado para o cálculo, juntamente com as seguintes informações de entrada:

• Teste estatístico: ANOVA medidas repetidas, interação dentro-entre;
• valor α: 0,05;
• 1-β: 0,8;
• Grupos: 2;
• Medidas: 2;
• Correlação entre medidas repetidas: 0,7. O tamanho estimado da amostra resultante foi de 22 participantes por grupo, mas, considerando uma desistência de 10%, serão recrutados 24 participantes por grupo.

Para avaliar as diferenças na capacidade de exercício entre pacientes com DM2 e controles não diabéticos, os valores basais (T0) do endpoint primário (PPO) e endpoints secundários (parâmetros ventilatórios, cardiorrespiratórios e neuromusculares) serão comparados.

Para avaliar as diferenças na treinabilidade entre pacientes com DM2 e controles não diabéticos, a mudança da linha de base (T1-T0) no endpoint primário e nos endpoints secundários serão comparados.

Para avaliar as diferenças na adesão entre pacientes com DM2 e controles não diabéticos, serão comparadas as alterações do final do treinamento (T2-T1) no endpoint primário e nos endpoints secundários.

O teste t de Student não pareado ou o teste U de Mann-Whitney serão utilizados para variáveis ​​paramétricas e não paramétricas, respectivamente.

Além disso, correlações univariadas por rho de Spearman e análises de regressão linear multivariada serão usadas para identificar correlatos de mudança da linha de base na capacidade de exercício (ou seja, treinabilidade).