進行性LTK融合陽性固形腫瘍患者におけるSY-3505の第Ib相試験

包含基準:

• この研究の対象となるには、患者は以下の基準をすべて満たす必要があります。

  1. インフォームド・コンセント・フォーム(ICF)に署名した時点での年齢は18歳以上。
  2. 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性（治験責任医師の評価によると、切除不能な腫瘍、または標準治療後の腫瘍再発で進行の証拠[PD]または以前の治療に対する不耐性）、または転移性固形腫瘍および画像上で疾患進行の証拠があり標準治療の失敗が確認された患者。
  3. 中央検査機関によって検査され、LTK 遺伝子融合陽性と判定された、必要な腫瘍組織サンプル（できれば初回投与前 2 年以内に新鮮な生検組織または保管された腫瘍組織）を提供することに同意する。
  4. 固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) v 1.1 基準で定義された、少なくとも 1 つの測定可能な頭蓋外病変。
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス スコアは 0 ～ 1。
  6. 期待生存期間は 3 か月以上。
  7. 事前の抗がん剤治療に関連した治療関連AEがNCI-CTCAE v 5.0グレード≤1まで解消（安全性の懸念がないと治験責任医師が判断した毒性を除く、脱毛、以前のプラチナ関連グレード2の末梢神経障害など）。最初の投与。

  8. 臓器の機能レベルは次の要件を満たしている必要があります。

     1. 初回投与前の少なくとも 2 週間、血液製剤、造血成長因子（G-CSF、エリスロポエチンなど）、または異常な血球数を補正するその他の薬剤を摂取していないこと。および以下の血球数: ANC ≥ 1.5 × 10^9/L、PLTカウント ≥ 100 × 10^9/L、Hb ≥ 90 g/L。
     2. 肝機能：肝転移がない場合、TBIL ≤ 1.5 × 正常上限（ULN）、および AST および ALT ≤ 2.5 × ULN。肝転移がある場合、AST および ALT ≤ 5.0 × ULN、および TBIL ≤ 3 × ULN。
     3. 膵臓機能：血清総アミラーゼ≦1.5×ULNおよび血清リパーゼ≦1.5×ULN（血清総アミラーゼ＞1.5×ULNを有するが、血清リパーゼがULN範囲内の被験者は適格である可能性がある）。
     4. 腎機能: クレアチニンクリアランス (Ccr) ≥ 50 mL/min (Cockcroft および Gault の式を使用して計算)。
     5. 凝固機能：国際正規化比（INR）およびプロトロンビン時間（PT）≤ 2 × ULN（抗凝固療法を受けている患者を除く）。
  9. 経口薬を服用し、計画された訪問およびプロトコルに従って関連する手順に従うことができる。
  10. 妊娠の可能性のある女性被験者は、研究期間全体および最後の投与後少なくとも3か月間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意しなければなりません。

除外基準:

• 以下の基準のいずれかを満たす患者は、この研究の参加資格がありません。

  1. EGFR、MET、ALK、ROS1、NTRKなど、LTK遺伝子以外の既知の主要ドライバー遺伝子変異を保有している（共変異を有する患者については、適格性について研究者と話し合う場合がある）。
  2. SY-3505カプセルの成分または賦形剤に対する過敏反応の病歴。
  3. 原発性悪性腫瘍を併発している。ただし、以下の例外を除く：上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、上皮内子宮頸癌、または上皮内乳癌が適切に治療されており、治験参加前の少なくとも2年間に悪性腫瘍が再発することなく治癒している。
  4. 症候性原発性中枢神経系（CNS）腫瘍、症候性CNS転移、軟膜癌腫症、または未治療の脊髄圧迫。 -安定したCNS疾患を有する患者（初回投与前の少なくとも4週間画像検査で進行の証拠がなく、すべての神経学的症状がベースラインに戻り、新たなまたは拡大した脳転移の証拠がなく、以内にCNS手術または放射線治療を受けていない患者と定義される）初回投与の 4 週間前、初回投与前 2 週間以内に定位放射線手術 [SRS] を受けていない、少なくとも 2 週間ステロイドを投与していない）が対象となります。 (注: 臨床的安定性に関係なく、癌性髄膜炎は許可されません)。

  5. スクリーニング時に以下の状態または疾患が存在し、可能な限り最善の医学的管理が不十分である場合：

     1. 活動性の全身性細菌、ウイルス、または真菌感染症。
     2. 介入後に制御されていない胸水、腹水、または心嚢液（関連する症状を伴い、排液を必要とする体液の再蓄積が前の介入から 2 週間以内に発生した場合に重大と定義されます）。
     3. コントロール不良の糖尿病（空腹時血糖値 ≥ 11.1 mmol/L および/または HbA1c ≥ 8% と定義）。
     4. 研究者の評価によると、医学的管理によって十分にコントロールされていない症候性甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症。
     5. 研究者によって評価された臨床的に重大な電解質障害（重度の低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低カリウム血症など）。
     6. -治験薬の吸収を妨げる可能性のある臨床的に重大な胃腸疾患（例、活動性潰瘍性大腸炎、クローン病、胃腸潰瘍、または薬物吸収に影響を与える可能性のある大規模な胃腸手術）。

  6. 以下の基準のいずれかを満たす重度の心血管疾患/異常:

     1. スクリーニング中にフリデリシア式によって計算された心拍数（QTcF）で補正されたQT間隔（QTcF）が470ミリ秒を超える女性、または男性が450ミリ秒を超える患者（薬物誘発性QTcF延長が疑われる患者で、研究者が安全に制御可能であると評価した被験者は、スクリーニング後に適格となる可能性がある）薬で矯正します）。
     2. 左心室駆出率 (LVEF) < 50%。
     3. -初回投与前6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、または臨床的に重大な不整脈（例：グレード2の第2度心臓ブロックまたは第3度心臓ブロック）。
     4. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) によって分類されたクラス III または IV のうっ血性心不全。
     5. -研究者によって評価された、不十分にコントロールされた高血圧、不安定な高血圧の病歴、または降圧治療の遵守不良の病歴。

  7. 活動性ウイルス感染症または以下の病歴：

     1. 活動性B型肝炎（HBV）感染症（定期的な抗ウイルス療法後にHBV DNAレベルが2×10^3 IU/mL未満に低下していない限り、スクリーニング時にHBs抗原陽性およびHBV DNA≧2×10^3 IU/mLと定義される）。患者が適格である可能性がある場合）、またはスクリーニング時に活動性 C 型肝炎（HCV）感染（HCV RNA > 中央検査室 ULN）。
     2. スクリーニング時の HIV 陽性、または他の既知の免疫不全疾患。
     3. 臓器移植、造血幹細胞移植、または骨髄移植の既往。
  8. 活動性肺疾患（活動性結核、間質性肺疾患など）を含むがこれらに限定されない、研究者の判断により、研究結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者に高いリスクをもたらす可能性があるその他の重大な全身疾患。

  9. 以下のような、最初の投与前の2週間以内または研究期間中の強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤の使用：

     1. CYP3A4 阻害剤: アザナビル、クラリスロマイシン、エルダフィチニブ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナフィタモン、レテルモビル、サキナビル、テリスロマイシン、ビノレルビン、グレープフルーツ (ジュース)。
     2. CYP3A4 誘導剤: カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファブチン、リファンピシン、セントジョーンズワート、リファペンチン。

  10. 以下のいずれかの抗がん治療を受けている：

      1. 骨髄放射線照射または骨髄の30％を超える広範囲の放射線療法：初回投与前4週間以内。
      2. 緩和放射線療法：初回投与前7日以内。
      3. 化学療法、標的療法（免疫療法またはその他の抗体療法）、抗腫瘍漢方薬などの他の抗がん治療：最初の投与前2週間以内、または治療の5半減期以内（いずれか長い方）。
  11. -初回投与前4週間以内の大手術（中心静脈カテーテルの留置、腫瘍穿刺生検、胃瘻チューブの留置を除く、手術グレード3以上と定義される大手術）、または完全に回復していない重大な外傷。
  12. 初回投与前4週間以内に他の臨床試験に参加している者（治験薬や治験医療機器を使用しないものを除く。他の臨床試験から治療を中止し経過観察のみを行っている者は除く）。
  13. -初回投与前1年以内の重篤な血栓塞栓症事象（例：脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症）、または初回投与前30日以内の出血傾向/リスク（例：重度の胃腸出血）。
  14. 妊娠中または授乳中の女性。
  15. 研究者が判断した、患者がこの臨床試験に参加するのに不適当であると判断したその他の状況（研究における患者の関連リスクを高める可能性のある他の重篤な急性または慢性疾患、または研究の解釈を妨げる可能性のある検査室の異常など）結果。