Badanie fazy Ib preparatu SY-3505 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z dodatnią fuzją LTK

Kryteria przyjęcia:

• Aby zakwalifikować się do tego badania, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

  1. Wiek ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
  2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony, miejscowo zaawansowany (w ocenie badacza guz nieresekcyjny lub wznowa nowotworu po standardowym leczeniu z cechami progresji [PD] lub nietolerancją wcześniejszego leczenia) lub guz lity z przerzutami i niepowodzenie standardowego leczenia z cechami progresji choroby w badaniach obrazowych .
  3. Zgoda na dostarczenie wymaganej próbki tkanki nowotworowej (najlepiej świeżej tkanki nowotworowej po biopsji lub archiwalnej tkanki nowotworowej w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki), która została przetestowana przez laboratorium centralne i uznana za pozytywną pod względem fuzji genu LTK.
  4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zewnątrzczaszkowa zdefiniowana w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1.
  5. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0-1.
  6. Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesięcy.
  7. Ustąpienie wszelkich działań niepożądanych związanych z leczeniem, związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, do stopnia ≤ 1 według NCI-CTCAE v 5.0 (z wyłączeniem toksyczności uznanej przez badacza za nieistotną dla bezpieczeństwa, np. wypadanie włosów, wcześniejsza neuropatia obwodowa stopnia 2 związana ze stosowaniem platyny) przed pierwsze dawkowanie.

  8. Poziomy funkcji narządów muszą spełniać następujące wymagania:

     1. Nie stosować produktów krwiopochodnych, hematopoetycznych czynników wzrostu (np. G-CSF, erytropoetyny) ani innych leków korygujących nieprawidłową morfologię krwi przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki oraz następujących parametrów morfologii krwi: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT liczba ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
     2. Czynność wątroby: TBIL ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) przy braku przerzutów do wątroby oraz AST i ALT ≤ 2,5 × GGN; w obecności przerzutów do wątroby AST i ALT ≤ 5,0 × GGN i TBIL ≤ 3 × GGN.
     3. Czynność trzustki: Całkowita aktywność amylazy w surowicy ≤ 1,5 × GGN i lipaza w surowicy ≤ 1,5 × GGN (do badania mogą kwalifikować się osoby z całkowitą aktywnością amylazy w surowicy > 1,5 × GGN, ale z lipazą w surowicy w zakresie GGN).
     4. Czynność nerek: Klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 50 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta).
     5. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy (PT) ≤ 2 × GGN (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe).
  9. Potrafi przyjmować leki doustne i przestrzegać zaplanowanych wizyt i powiązanych procedur zgodnie z protokołem.
  10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki

Kryteria wyłączenia:

• Do badania nie kwalifikują się pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. Posiadacze znanych głównych mutacji genów innych niż gen LTK, takich jak EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK itp. (Pacjenci z komutacjami mogą zostać omówieni z badaczem w celu ustalenia kwalifikowalności).
  2. Historia reakcji nadwrażliwości na którykolwiek składnik lub substancję pomocniczą kapsułek SY-3505.
  3. Współistniejący pierwotny nowotwór złośliwy, z następującymi wyjątkami: odpowiednio leczony rak in situ, rak skóry niebędący czerniakiem, rak szyjki macicy in situ lub rak piersi in situ oraz nowotwory wyleczone bez nawrotu przez co najmniej 2 lata przed przystąpieniem do badania.
  4. Objawowe nowotwory pierwotnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawowe przerzuty do OUN, rak opon mózgowo-rdzeniowych lub nieleczony ucisk rdzenia kręgowego. Pacjenci ze stabilną chorobą OUN (definiowaną jako brak objawów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki, ze wszystkimi objawami neurologicznymi powróciły do ​​wartości wyjściowych i bez dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu oraz bez operacji OUN lub radioterapii w ciągu 4 tygodnie przed pierwszą dawką i brak radiochirurgii stereotaktycznej [SRS] w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką oraz brak stosowania sterydów przez co najmniej 2 tygodnie) kwalifikują się. (Uwaga: rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych nie jest dozwolone, niezależnie od stabilności klinicznej).

  5. Obecność podczas badania przesiewowego któregokolwiek z poniższych stanów lub chorób, które nie są odpowiednio kontrolowane przy zastosowaniu najlepszego możliwego postępowania medycznego:

     1. Aktywne ogólnoustrojowe zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze.
     2. Wysięk opłucnowy, wysięk otrzewnowy lub wysięk osierdziowy, który nie jest kontrolowany po interwencji (określany jako istotny, jeśli w ciągu 2 tygodni od wcześniejszej interwencji nastąpi ponowne nagromadzenie płynu wymagającego drenażu i towarzyszące mu objawy).
     3. Źle kontrolowana cukrzyca (definiowana jako stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 11,1 mmol/l i/lub HbA1c ≥ 8%).
     4. Objawowa nadczynność lub niedoczynność tarczycy, której leczenie nie jest dobrze kontrolowane w ocenie badacza.
     5. Klinicznie istotne zaburzenia elektrolitowe (np. ciężka hipokalcemia, hipomagnezemia, hipokaliemia) w ocenie badacza.
     6. Klinicznie istotne choroby przewodu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku (np. aktywne wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzody żołądka i jelit lub poważna operacja przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie leku).

  6. Ciężkie choroby/nieprawidłowości układu krążenia spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów:

     1. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTcF) > 470 ms u kobiet lub > 450 ms u mężczyzn, jak obliczono podczas badania przesiewowego za pomocą wzoru Fridericia (osoby z podejrzeniem wydłużenia QTcF wywołanego lekiem, które badacz ocenił jako dające się bezpiecznie kontrolować, mogą kwalifikować się po korekta lekami).
     2. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
     3. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu (np. blok serca drugiego stopnia lub blok serca trzeciego stopnia) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
     4. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, sklasyfikowana przez New York Heart Association (NYHA).
     5. Źle kontrolowane nadciśnienie, niestabilne nadciśnienie w wywiadzie lub złe przestrzeganie leczenia przeciwnadciśnieniowego w wywiadzie, według oceny badacza.

  7. Aktywne infekcje wirusowe lub w przeszłości:

     1. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowane jako HBsAg dodatni i DNA HBV ≥ 2 × 10^3 IU/ml w badaniu przesiewowym, chyba że poziom DNA HBV obniżył się do < 2 × 10^3 IU/ml po regularnej terapii przeciwwirusowej, w której przypadku, gdy pacjent może się kwalifikować) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (RNA HCV > ULN laboratorium centralnego) podczas badania przesiewowego.
     2. HIV dodatni podczas badania przesiewowego lub znana inna choroba niedoboru odporności.
     3. Wcześniejszy przeszczep narządu, przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczep szpiku kostnego.
  8. Inne istotne choroby ogólnoustrojowe, w tym między innymi aktywna choroba płuc (np. aktywna gruźlica, śródmiąższowa choroba płuc), które w ocenie badacza mogą wpływać na interpretację wyników badania lub stwarzać wysokie ryzyko dla pacjenta.

  9. Stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub w okresie badania, jak następuje:

     1. Inhibitory CYP3A4: azanawir, klarytromycyna, erdafitynib, itrakonazol, ketokonazol, nafitamon, letermowir, sakwinawir, telitromycyna, winorelbina, grejpfrut (sok).
     2. Induktory CYP3A4: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, ryfapentyna.

  10. Otrzymanie któregokolwiek z poniższych leków przeciwnowotworowych:

      1. Napromienianie szpiku kostnego lub intensywna radioterapia obejmująca ponad 30% szpiku kostnego: w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
      2. Radioterapia paliatywna: w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką.
      3. Inne metody leczenia przeciwnowotworowego, takie jak chemioterapia, terapia celowana (immunoterapia lub inna terapia przeciwciałami), przeciwnowotworowa medycyna chińska lub inne: w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub w ciągu 5 okresów półtrwania leczenia (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).
  11. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (poważny zabieg chirurgiczny definiowany jako stopień chirurgiczny ≥ 3, z wyłączeniem założenia cewnika do żyły centralnej, biopsji nakłucia guza i założenia rurki gastrostomijnej) lub poważny uraz urazowy, który nie został w pełni wyleczony.
  12. Udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (z wyjątkiem tych, w których nie stosowano badanych leków lub badanych wyrobów medycznych; wykluczone są osoby, które przerwały leczenie w ramach innych badań klinicznych i są jedynie w trakcie obserwacji).
  13. Ciężkie zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki (np. incydenty naczyniowo-mózgowe [w tym przemijające ataki niedokrwienne], zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) lub skłonność do krwawień/ryzyko w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki (np. znaczne krwawienie z przewodu pokarmowego).
  14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
  15. Inne okoliczności określone przez badacza, które sprawiają, że pacjent nie kwalifikuje się do udziału w tym badaniu klinicznym, takie jak inne poważne ostre lub przewlekłe choroby, które mogą zwiększać ryzyko dla pacjenta w badaniu lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zakłócać interpretację badania wyniki.