Phase-Ib-Studie zu SY-3505 bei Patienten mit fortgeschrittenen LTK-Fusions-positiven soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des Informed Consent Form (ICF).
  2. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener (nach Einschätzung des Prüfarztes, inoperabler Tumor oder Tumorrezidiv nach Standardtherapie mit Anzeichen einer Progression [PD] oder Unverträglichkeit gegenüber vorheriger Therapie) oder metastasierter solider Tumor und Versagen der Standardbehandlung mit Anzeichen einer Krankheitsprogression in der Bildgebung .
  3. Zustimmung zur Bereitstellung einer erforderlichen Tumorgewebeprobe (vorzugsweise frisches Biopsiegewebe oder archiviertes Tumorgewebe innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosierung), die vom Zentrallabor getestet und als positiv für die LTK-Genfusion befunden wurde.
  4. Mindestens eine messbare extrakranielle Läsion gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1.
  5. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
  6. Erwartete Überlebenszeit von ≥ 3 Monaten.
  7. Auflösung aller behandlungsbedingten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie auf NCI-CTCAE v 5.0 Grad ≤ 1 (ausgenommen Toxizitäten, die vom Prüfer als unbedenklich eingestuft werden, z. B. Haarausfall, frühere platinbedingte periphere Neuropathie Grad 2) vorher die erste Dosierung.

  8. Organfunktionsniveaus müssen folgende Anforderungen erfüllen:

     1. Keine Blutprodukte, hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, Erythropoietin) oder andere Medikamente, die abnormale Blutwerte korrigieren, mindestens 2 Wochen vor der ersten Einnahme und die folgenden Blutwerte: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT Anzahl ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
     2. Leberfunktion: TBIL ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) ohne Lebermetastasen und AST und ALT ≤ 2,5 × ULN; bei Vorliegen von Lebermetastasen AST und ALT ≤ 5,0 × ULN und TBIL ≤ 3 × ULN.
     3. Pankreasfunktion: Gesamtamylase im Serum ≤ 1,5 × ULN und Serumlipase ≤ 1,5 × ULN (Personen mit Gesamtamylase im Serum > 1,5 × ULN, aber mit Serumlipase im ULN-Bereich können förderfähig sein).
     4. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Formel).
     5. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 2 × ULN (außer bei Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten).
  9. Kann orale Medikamente einnehmen und geplante Besuche und damit verbundene Verfahren gemäß Protokoll einhalten.
  10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis zustimmen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet:

  1. Träger bekannter wichtiger Treibergenmutationen außer dem LTK-Gen, wie EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK usw. (Patienten mit Co-Mutationen können mit dem Prüfarzt über die Eignung besprochen werden).
  2. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen Bestandteil oder Hilfsstoff von SY-3505-Kapseln.
  3. Gleichzeitiges primäres Malignom, mit den folgenden Ausnahmen: ausreichend behandeltes In-situ-Karzinom, nicht-melanozytärer Hautkrebs, In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder In-situ-Brustkrebs und geheilte bösartige Erkrankungen ohne Wiederauftreten für mindestens 2 Jahre vor Studienbeginn.
  4. Symptomatische Tumoren des primären Zentralnervensystems (ZNS), symptomatische ZNS-Metastasen, leptomeningeale Karzinomatose oder unbehandelte Rückenmarkskompression. Patienten mit stabiler ZNS-Erkrankung (definiert als keine Anzeichen einer Progression in der Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosierung, bei denen alle neurologischen Symptome auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind und ohne Anzeichen neuer oder sich vergrößernder Hirnmetastasen und ohne ZNS-Operation oder Bestrahlung 4 Wochen vor der ersten Dosierung und keine stereotaktische Radiochirurgie [SRS] innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosierung und keine Steroide für mindestens 2 Wochen) sind förderfähig. (Hinweis: Karzinomatöse Meningitis ist unabhängig von der klinischen Stabilität nicht zulässig.)

  5. Vorliegen einer der folgenden Erkrankungen oder Krankheiten beim Screening, die mit der bestmöglichen medizinischen Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden können:

     1. Aktive systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektionen.
     2. Pleuraerguss, Peritonealerguss oder Perikarderguss, der nach dem Eingriff nicht kontrolliert wird (definiert als signifikant, wenn innerhalb von 2 Wochen nach dem vorherigen Eingriff eine erneute Ansammlung von Flüssigkeit auftritt, die eine Drainage erfordert, mit den damit verbundenen Symptomen).
     3. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (definiert als Nüchternblutzucker ≥ 11,1 mmol/L und/oder HbA1c ≥ 8 %).
     4. Symptomatische Hyperthyreose oder Hypothyreose, die nach Einschätzung des Prüfarztes durch die medizinische Behandlung nicht gut kontrolliert werden kann.
     5. Klinisch signifikante Elektrolytstörungen (z. B. schwere Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie) nach Beurteilung durch den Prüfer.
     6. Klinisch bedeutsame Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen können (z. B. aktive Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Magen-Darm-Geschwüre oder größere Magen-Darm-Operationen, die die Aufnahme des Arzneimittels beeinträchtigen könnten).

  6. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen/-Anomalien, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

     1. QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz (QTcF) > 470 ms für Frauen oder > 450 ms für Männer, berechnet nach der Fridericia-Formel während des Screenings (Personen mit Verdacht auf eine medikamenteninduzierte QTcF-Verlängerung, die vom Prüfer als sicher kontrollierbar eingestuft wird, können danach förderfähig sein Korrektur mit Medikamenten).
     2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
     3. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder klinisch signifikante Arrhythmien (z. B. Herzblock zweiten Grades Grad 2 oder Herzblock dritten Grades) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosierung.
     4. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Klassifizierung der New York Heart Association (NYHA).
     5. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck, eine Vorgeschichte von instabilem Bluthochdruck oder eine Vorgeschichte mit schlechter Compliance bei der blutdrucksenkenden Behandlung, wie vom Prüfer beurteilt.

  7. Aktive Virusinfektionen oder eine Vorgeschichte von Folgendem:

     1. Aktive Hepatitis B (HBV)-Infektion (definiert als HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥ 2 × 10^3 IU/ml beim Screening, es sei denn, die HBV-DNA-Spiegel sind nach regelmäßiger antiviraler Therapie auf < 2 × 10^3 IU/ml gesunken (falls der Patient geeignet sein könnte) oder eine aktive Hepatitis C (HCV)-Infektion (HCV-RNA > Zentrallabor-ULN) beim Screening.
     2. HIV-Positivität beim Screening oder bekannte andere Immunschwächeerkrankung.
     3. Vorherige Organtransplantation, hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Knochenmarktransplantation.
  8. Andere bedeutende systemische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Lungenerkrankungen (z. B. aktive Tuberkulose, interstitielle Lungenerkrankung), die nach Einschätzung des Prüfarztes die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder ein hohes Risiko für den Patienten darstellen können.

  9. Verwendung starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosierung oder während des Studienzeitraums wie folgt:

     1. CYP3A4-Inhibitoren: Azanavir, Clarithromycin, Erdafitinib, Itraconazol, Ketoconazol, Nafitamone, Letermovir, Saquinavir, Telithromycin, Vinorelbin, Grapefruit (Saft).
     2. CYP3A4-Induktoren: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut, Rifapentin.

  10. Erhalt einer der folgenden Krebsbehandlungen:

      1. Knochenmarkbestrahlung oder umfangreiche Strahlentherapie, die mehr als 30 % des Knochenmarks betrifft: innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung.
      2. Palliative Strahlentherapie: innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosierung.
      3. Andere Krebsbehandlungen wie Chemotherapie, gezielte Therapie (Immuntherapie oder andere Antikörpertherapie), chinesische Antitumormedizin oder andere: innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Behandlung (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
  11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung (größere Operation definiert als Operationsgrad ≥ 3, ausgenommen Platzierung eines zentralen Venenkatheters, Tumorpunktionsbiopsie und Platzierung einer Gastrostomiekanüle) oder schwere traumatische Verletzung, die sich nicht vollständig erholt hat.
  12. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung (mit Ausnahme derjenigen, die keine Prüfpräparate oder Prüfgeräte verwenden; Probanden, die die Behandlung aus anderen klinischen Studien abgebrochen haben und sich nur einer Nachuntersuchung unterziehen, sind ausgeschlossen).
  13. Schwere thromboembolische Ereignisse innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosierung (z. B. zerebrovaskuläre Unfälle [einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle], tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) oder Blutungsneigung/-risiken innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosierung (z. B. erhebliche gastrointestinale Blutungen).
  14. Schwangere oder stillende Frauen.
  15. Andere vom Prüfer festgelegte Umstände, die den Patienten für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet machen, wie z. B. andere schwerwiegende akute oder chronische Erkrankungen, die die Risiken des Patienten in der Studie erhöhen können, oder Laboranomalien, die die Interpretation der Studie beeinträchtigen können Ergebnisse.