Estudo de fase Ib de SY-3505 em pacientes com tumores sólidos positivos para fusão LTK avançados

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para este estudo:

  1. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
  2. Localmente avançado confirmado histologicamente ou citologicamente (conforme avaliado pelo investigador, tumor irressecável ou recorrência de tumor após terapia padrão com evidência de progressão [PD] ou intolerância à terapia anterior) ou tumor sólido metastático e falha do tratamento padrão com evidência de progressão da doença em exames de imagem .
  3. Acordo para fornecer uma amostra de tecido tumoral necessária (de preferência tecido de biópsia fresco ou tecido tumoral arquivado dentro de 2 anos antes da primeira dosagem) que foi testada pelo laboratório central e determinada como positiva para fusão do gene LTK.
  4. Pelo menos uma lesão extracraniana mensurável, conforme definido pelos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) v 1.1.
  5. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
  6. Sobrevida esperada de ≥ 3 meses.
  7. Resolução de quaisquer EAs relacionados ao tratamento relacionados à terapia anticâncer anterior para NCI-CTCAE v 5.0 grau ≤ 1 (excluindo toxicidades julgadas pelo investigador como não preocupantes em termos de segurança, por exemplo, perda de cabelo, neuropatia periférica prévia de grau 2 relacionada à platina) antes a primeira dosagem.

  8. Os níveis de função dos órgãos devem atender aos seguintes requisitos:

     1. Nenhum produto sanguíneo, fatores de crescimento hematopoiético (por exemplo, G-CSF, eritropoietina) ou outros medicamentos que corrijam contagens sanguíneas anormais por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose e as seguintes contagens sanguíneas: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT contagem ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
     2. Função hepática: TBIL ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) na ausência de metástases hepáticas, e AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; na presença de metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5,0 × LSN e TBIL ≤ 3 × LSN.
     3. Função pancreática: Amilase sérica total ≤ 1,5 × LSN e lipase sérica ≤ 1,5 × LSN (indivíduos com amilase sérica total> 1,5 × LSN, mas com lipase sérica dentro da faixa de LSN podem ser elegíveis).
     4. Função renal: Clearance de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft e Gault).
     5. Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de protrombina (TP) ≤ 2 × LSN (exceto para pacientes recebendo terapia anticoagulante).
  9. Capaz de tomar medicamentos orais e cumprir visitas agendadas e procedimentos relacionados de acordo com o protocolo.
  10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o período do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose

Critério de exclusão:

• Pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para este estudo:

  1. Portando mutações genéticas importantes conhecidas, além do gene LTK, como EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, etc. (Pacientes com co-mutações podem ser discutidos com o investigador para elegibilidade).
  2. História de reações de hipersensibilidade a qualquer componente ou excipiente das cápsulas SY-3505.
  3. Malignidade primária concomitante, com as seguintes exceções: carcinoma in situ tratado adequadamente, câncer de pele não melanoma, câncer cervical in situ ou câncer de mama in situ e malignidades curadas sem recorrência por pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo.
  4. Tumores primários sintomáticos do sistema nervoso central (SNC), metástases sintomáticas do SNC, carcinomatose leptomeníngea ou compressão da medula espinhal não tratada. Pacientes com doença estável do SNC (definida como nenhuma evidência de progressão nos exames de imagem durante pelo menos 4 semanas antes da primeira dose, com todos os sintomas neurológicos retornados aos valores basais e sem evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes, e sem cirurgia do SNC ou tratamento de radiação dentro 4 semanas antes da primeira dosagem, e nenhuma radiocirurgia estereotáxica [SRS] dentro de 2 semanas antes da primeira dosagem, e nenhum esteróide por pelo menos 2 semanas) são elegíveis. (Nota: Meningite carcinomatosa não é permitida, independentemente da estabilidade clínica).

  5. Presença de qualquer uma das seguintes condições ou doenças no rastreio que sejam inadequadamente controladas com o melhor tratamento médico possível:

     1. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas sistêmicas ativas.
     2. Derrame pleural, derrame peritoneal ou derrame pericárdico que não é controlado após a intervenção (definido como significativo se a reacumulação de líquido que requer drenagem ocorrer dentro de 2 semanas após a intervenção anterior com sintomas associados).
     3. Diabetes mellitus mal controlada (definida como glicemia em jejum ≥ 11,1 mmol/L e/ou HbA1c ≥ 8%).
     4. Hipertireoidismo sintomático ou hipotireoidismo não bem controlado pelo tratamento médico avaliado pelo investigador.
     5. Distúrbios eletrolíticos clinicamente significativos (por exemplo, hipocalcemia grave, hipomagnesemia, hipocalemia) conforme avaliado pelo investigador.
     6. Doenças gastrointestinais clinicamente significativas que podem interferir na absorção do medicamento em estudo (por exemplo, colite ulcerativa ativa, doença de Crohn, úlceras gastrointestinais ou cirurgia gastrointestinal de grande porte que pode afetar a absorção do medicamento).

  6. Doenças/anormalidades cardiovasculares graves que atendam a qualquer um dos seguintes critérios:

     1. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 mseg para mulheres ou > 450 mseg para homens, conforme calculado pela fórmula de Fridericia durante a triagem (indivíduos com suspeita de prolongamento do QTcF induzido por medicamentos que é avaliado pelo investigador como controlável com segurança podem ser elegíveis após correção com medicação).
     2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%.
     3. Infarto do miocárdio, angina instável ou arritmias clinicamente significativas (por exemplo, bloqueio cardíaco de segundo grau grau 2 ou bloqueio cardíaco de terceiro grau) nos 6 meses anteriores à primeira dose.
     4. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme classificação da New York Heart Association (NYHA).
     5. Hipertensão mal controlada, história de hipertensão instável ou história de má adesão ao tratamento anti-hipertensivo, conforme avaliado pelo investigador.

  7. Infecções virais ativas ou histórico dos seguintes:

     1. Infecção ativa por hepatite B (HBV) (definida como HBsAg positivo e DNA de HBV ≥ 2 × 10^3 UI/mL na triagem, a menos que os níveis de DNA de HBV tenham diminuído para < 2 × 10^3 UI/mL após terapia antiviral regular, na qual caso o paciente possa ser elegível), ou infecção ativa por hepatite C (HCV) (RNA do HCV > LSN do laboratório central) na triagem.
     2. Positividade para HIV na triagem ou outra doença de imunodeficiência conhecida.
     3. Transplante prévio de órgãos, transplante de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de medula óssea.
  8. Outras doenças sistêmicas significativas, incluindo, entre outras, doença pulmonar ativa (por exemplo, tuberculose ativa, doença pulmonar intersticial), que, na opinião do investigador, podem afetar a interpretação dos resultados do estudo ou representar riscos elevados para o paciente.

  9. Uso de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose ou durante o período do estudo, como segue:

     1. Inibidores do CYP3A4: Azanavir, Claritromicina, Erdafitinibe, Itraconazol, Cetoconazol, Nafitamona, Letermovir, Saquinavir, Telitromicina, Vinorelbina, Toranja (suco).
     2. Indutores do CYP3A4: Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína, Rifabutina, Rifampicina, Erva de São João, Rifapentina.

  10. Recebimento de qualquer um dos seguintes tratamentos anticâncer:

      1. Radiação da medula óssea ou radioterapia extensa envolvendo mais de 30% da medula óssea: dentro de 4 semanas antes da primeira administração.
      2. Radioterapia paliativa: 7 dias antes da primeira dose.
      3. Outros tratamentos anticâncer, como quimioterapia, terapia direcionada (imunoterapia ou outra terapia com anticorpos), medicina chinesa antitumoral ou outros: dentro de 2 semanas antes da primeira dose ou dentro de 5 meias-vidas do tratamento (o que for mais longo).
  11. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira administração (cirurgia de grande porte definida como grau de cirurgia ≥ 3, excluindo colocação de cateter venoso central, biópsia por punção de tumor e colocação de tubo de gastrostomia) ou lesão traumática significativa que não se recuperou totalmente.
  12. Participação em outros estudos clínicos dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem (exceto para aqueles que não usam medicamentos experimentais ou dispositivos médicos experimentais; indivíduos que descontinuaram o tratamento de outros estudos clínicos e estão apenas em acompanhamento são excluídos).
  13. Eventos tromboembólicos graves no período de 1 ano antes da primeira dose (por exemplo, acidentes cerebrovasculares [incluindo ataques isquêmicos transitórios], trombose venosa profunda, embolia pulmonar) ou tendência/riscos hemorrágicos nos 30 dias antes da primeira dose (por exemplo, sangramento gastrointestinal significativo).
  14. Mulheres grávidas ou lactantes.
  15. Outras circunstâncias, conforme determinado pelo investigador, que tornem o paciente inadequado para participação neste ensaio clínico, como outras doenças agudas ou crônicas graves que possam aumentar os riscos relacionados ao paciente no estudo ou anormalidades laboratoriais que possam interferir na interpretação do estudo resultados.