Estudio de fase Ib de SY-3505 en pacientes con tumores sólidos avanzados con fusión positiva de LTK

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles para este estudio:

  1. Edad ≥ 18 años al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado (FCI).
  2. Localmente avanzado confirmado histológicamente o citológicamente (según la evaluación del investigador, tumor irresecable o recurrencia del tumor después de la terapia estándar con evidencia de progresión [PD] o intolerancia a la terapia previa) o tumor sólido metastásico y fracaso del tratamiento estándar con evidencia de progresión de la enfermedad en las imágenes. .
  3. Acuerdo para proporcionar una muestra de tejido tumoral requerida (preferiblemente tejido de biopsia fresco o tejido tumoral archivado dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis) que haya sido analizada por el laboratorio central y determinada como positiva para la fusión del gen LTK.
  4. Al menos una lesión extracraneal medible según lo definido por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v 1.1.
  5. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
  6. Supervivencia esperada de ≥ 3 meses.
  7. Resolución de cualquier EA relacionado con el tratamiento relacionado con una terapia anticancerígena previa según NCI-CTCAE v 5.0 grado ≤ 1 (excluyendo las toxicidades que el investigador considera que no representan un problema de seguridad, por ejemplo, pérdida de cabello, neuropatía periférica de grado 2 relacionada con platino previa) antes la primera dosis.

  8. Los niveles de función de los órganos deben cumplir los siguientes requisitos:

     1. Sin productos sanguíneos, factores de crecimiento hematopoyético (p. ej., G-CSF, eritropoyetina) u otros medicamentos que corrijan recuentos sanguíneos anormales durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis y los siguientes recuentos sanguíneos: RAN ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT recuento ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
     2. Función hepática: TBIL ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) en ausencia de metástasis hepáticas, y AST y ALT ≤ 2,5 × LSN; en presencia de metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5,0 × LSN y TBIL ≤ 3 × LSN.
     3. Función pancreática: amilasa total sérica ≤ 1,5 × LSN y lipasa sérica ≤ 1,5 × LSN (los sujetos con amilasa total sérica > 1,5 × LSN pero con lipasa sérica dentro del rango LSN pueden ser elegibles).
     4. Función renal: Aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault).
     5. Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) y tiempo de protrombina (PT) ≤ 2 × LSN (excepto para pacientes que reciben terapia anticoagulante).
  9. Capaz de tomar medicamentos orales y cumplir con las visitas programadas y los procedimientos relacionados según el protocolo.
  10. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el período del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para este estudio:

  1. Portar mutaciones genéticas importantes conocidas distintas del gen LTK, como EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, etc. (Los pacientes con co-mutaciones pueden discutirse con el investigador para determinar su elegibilidad).
  2. Historial de reacciones de hipersensibilidad a cualquier componente o excipiente de las cápsulas SY-3505.
  3. Neoplasia maligna primaria concurrente, con las siguientes excepciones: carcinoma in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ o cáncer de mama in situ, y neoplasias malignas curadas sin recurrencia durante al menos 2 años antes del ingreso al estudio.
  4. Tumores primarios sintomáticos del sistema nervioso central (SNC), metástasis sintomáticas del SNC, carcinomatosis leptomeníngea o compresión de la médula espinal no tratada. Pacientes con enfermedad del SNC estable (definida como ausencia de evidencia de progresión en las imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis, con todos los síntomas neurológicos regresando a los valores iniciales y sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas, y sin cirugía del SNC ni tratamiento con radiación dentro de 4 semanas antes de la primera dosis, y sin radiocirugía estereotáxica [SRS] dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis, y sin esteroides durante al menos 2 semanas) son elegibles. (Nota: No se permite la meningitis carcinomatosa, independientemente de la estabilidad clínica).

  5. Presencia de cualquiera de las siguientes condiciones o enfermedades en el momento del cribado que no estén controladas adecuadamente con el mejor tratamiento médico posible:

     1. Infecciones sistémicas activas bacterianas, virales o fúngicas.
     2. Derrame pleural, derrame peritoneal o derrame pericárdico que no se controla después de la intervención (definido como significativo si se produce una reacumulación de líquido que requiere drenaje dentro de las 2 semanas posteriores a la intervención anterior con síntomas asociados).
     3. Diabetes mellitus mal controlada (definida como glucemia en ayunas ≥ 11,1 mmol/l y/o HbA1c ≥ 8%).
     4. Hipertiroidismo o hipotiroidismo sintomático no bien controlado por el tratamiento médico según la evaluación del investigador.
     5. Alteraciones electrolíticas clínicamente significativas (p. ej., hipocalcemia grave, hipomagnesemia, hipopotasemia) según la evaluación del investigador.
     6. Enfermedades gastrointestinales clínicamente significativas que pueden interferir con la absorción del fármaco del estudio (p. ej., colitis ulcerosa activa, enfermedad de Crohn, úlceras gastrointestinales o cirugía gastrointestinal mayor que podría afectar la absorción del fármaco).

  6. Enfermedades/anomalías cardiovasculares graves que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

     1. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 ms para mujeres o > 450 ms para hombres según lo calculado mediante la fórmula de Fridericia durante la selección (los sujetos con sospecha de prolongación del QTcF inducida por fármacos que el investigador evalúe como controlable de forma segura pueden ser elegibles después corrección con medicación).
     2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.
     3. Infarto de miocardio, angina inestable o arritmias clínicamente significativas (p. ej., bloqueo cardíaco de segundo grado de grado 2 o bloqueo cardíaco de tercer grado) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
     4. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA).
     5. Hipertensión mal controlada, antecedentes de hipertensión inestable o antecedentes de cumplimiento deficiente del tratamiento antihipertensivo según la evaluación del investigador.

  7. Infecciones virales activas o antecedentes de lo siguiente:

     1. Infección activa por hepatitis B (VHB) (definida como HBsAg positivo y ADN del VHB ≥ 2 × 10^3 UI/mL en el momento de la selección, a menos que los niveles de ADN del VHB hayan disminuido a < 2 × 10^3 UI/mL después de la terapia antiviral regular, en la cual caso el paciente puede ser elegible), o infección activa por hepatitis C (VHC) (ARN del VHC > LSN del laboratorio central) en el momento de la selección.
     2. Positividad para el VIH en el cribado u otra enfermedad de inmunodeficiencia conocida.
     3. Trasplante de órganos previo, trasplante de células madre hematopoyéticas o trasplante de médula ósea.
  8. Otras enfermedades sistémicas importantes, incluidas, entre otras, la enfermedad pulmonar activa (p. ej., tuberculosis activa, enfermedad pulmonar intersticial), que, a juicio del investigador, pueden afectar la interpretación de los resultados del estudio o presentar altos riesgos para el paciente.

  9. Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis o durante el período del estudio, de la siguiente manera:

     1. Inhibidores de CYP3A4: Azanavir, Claritromicina, Erdafitinib, Itraconazol, Ketoconazol, Nafitamona, Letermovir, Saquinavir, Telitromicina, Vinorelbina, Pomelo (jugo).
     2. Inductores de CYP3A4: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan, rifapentina.

  10. Recepción de cualquiera de los siguientes tratamientos anticancerígenos:

      1. Radiación de la médula ósea o radioterapia extensa que afecte a más del 30% de la médula ósea: dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
      2. Radioterapia paliativa: dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
      3. Otros tratamientos contra el cáncer, como quimioterapia, terapia dirigida (inmunoterapia u otra terapia con anticuerpos), medicina china antitumoral u otros: dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis o dentro de las 5 vidas medias posteriores al tratamiento (lo que sea más largo).
  11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (cirugía mayor definida como un grado de cirugía ≥ 3, excluyendo la colocación de un catéter venoso central, biopsia por punción del tumor y colocación de un tubo de gastrostomía) o lesión traumática significativa que no se ha recuperado por completo.
  12. Participación en otros estudios clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (excepto aquellos que no usan medicamentos o dispositivos médicos en investigación; se excluyen los sujetos que han descontinuado el tratamiento de otros estudios clínicos y solo están en seguimiento).
  13. Eventos tromboembólicos graves dentro del año anterior a la primera dosis (p. ej., accidentes cerebrovasculares [incluidos ataques isquémicos transitorios], trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) o tendencia/riesgos de hemorragia dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis (p. ej., hemorragia gastrointestinal significativa).
  14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
  15. Otras circunstancias, según lo determine el investigador, que hacen que el paciente no sea apto para participar en este ensayo clínico, como otras enfermedades agudas o crónicas graves que puedan aumentar los riesgos relacionados del paciente en el estudio o anomalías de laboratorio que puedan interferir con la interpretación del estudio. resultados.