Étude de phase Ib du SY-3505 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées à fusion LTK positive

Critère d'intégration:

• Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à cette étude :

  1. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
  2. Localement avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement (tel qu'évalué par l'investigateur, tumeur non résécable ou récidive tumorale après un traitement standard avec preuve de progression [PD] ou intolérance à un traitement antérieur) ou tumeur solide métastatique et échec du traitement standard avec preuve de progression de la maladie à l'imagerie .
  3. Accord pour fournir un échantillon de tissu tumoral requis (de préférence du tissu de biopsie frais ou du tissu tumoral archivé dans les 2 ans précédant le premier dosage) qui a été testé par le laboratoire central et déterminé comme étant positif pour la fusion du gène LTK.
  4. Au moins une lésion extracrânienne mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v 1.1.
  5. Score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
  6. Survie attendue ≥ 3 mois.
  7. Résolution de tout EI lié au traitement lié à un traitement anticancéreux antérieur de grade NCI-CTCAE v 5.0 ≤ 1 (à l'exclusion des toxicités jugées par l'investigateur comme ne présentant pas de problème de sécurité, par exemple, perte de cheveux, neuropathie périphérique de grade 2 liée au platine) avant le premier dosage.

  8. Les niveaux de fonction des organes doivent répondre aux exigences suivantes :

     1. Aucun produit sanguin, facteur de croissance hématopoïétique (par ex. G-CSF, érythropoïétine) ou autre médicament corrigeant une numération globulaire anormale pendant au moins 2 semaines avant la première administration et les numérations globulaires suivantes : ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT compte ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
     2. Fonction hépatique : TBIL ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques, et AST et ALT ≤ 2,5 × LSN ; en présence de métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5,0 × LSN et TBIL ≤ 3 × LSN.
     3. Fonction pancréatique : amylase totale sérique ≤ 1,5 × LSN et lipase sérique ≤ 1,5 × LSN (les sujets avec une amylase totale sérique > 1,5 × LSN mais avec une lipase sérique dans la plage LSN peuvent être éligibles).
     4. Fonction rénale : Clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault).
     5. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) et temps de Quick (PT) ≤ 2 × LSN (sauf pour les patients recevant un traitement anticoagulant).
  9. Capable de prendre des médicaments par voie orale et de se conformer aux visites programmées et aux procédures associées selon le protocole.
  10. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la période d'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.

Critère d'exclusion:

• Les patients qui répondent à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour cette étude :

  1. Porteur de mutations génétiques majeures connues autres que le gène LTK, telles que EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, etc. (les patients présentant des comutations peuvent être discutés avec l'investigateur pour leur éligibilité).
  2. Antécédents de réactions d'hypersensibilité à l'un des composants ou excipients des gélules SY-3505.
  3. Tumeur maligne primaire concomitante, avec les exceptions suivantes : carcinome in situ correctement traité, cancer de la peau autre que le mélanome, cancer du col de l'utérus in situ ou cancer du sein in situ, et tumeurs malignes guéries sans récidive pendant au moins 2 ans avant l'entrée à l'étude.
  4. Tumeurs primaires symptomatiques du système nerveux central (SNC), métastases symptomatiques du SNC, carcinose leptoméningée ou compression médullaire non traitée. Patients présentant une maladie stable du SNC (définie comme l'absence de signe de progression à l'imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose, avec tous les symptômes neurologiques revenus à la valeur initiale, et sans signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies, et sans chirurgie du SNC ni radiothérapie dans les délais). 4 semaines avant la première administration, et aucune radiochirurgie stéréotaxique [SRS] dans les 2 semaines précédant la première administration, et aucun stéroïdes pendant au moins 2 semaines) sont éligibles. (Remarque : la méningite carcinomateuse n'est pas autorisée, quelle que soit la stabilité clinique).

  5. Présence de l'une des affections ou maladies suivantes au moment du dépistage, insuffisamment contrôlées par la meilleure prise en charge médicale possible :

     1. Infections systémiques actives bactériennes, virales ou fongiques.
     2. Épanchement pleural, épanchement péritonéal ou épanchement péricardique non contrôlé après intervention (défini comme significatif si une réaccumulation de liquide nécessitant un drainage se produit dans les 2 semaines suivant l'intervention antérieure avec des symptômes associés).
     3. Diabète sucré mal contrôlé (défini comme une glycémie à jeun ≥ 11,1 mmol/L et/ou une HbA1c ≥ 8 %).
     4. Hyperthyroïdie symptomatique ou hypothyroïdie mal contrôlée par la prise en charge médicale telle qu'évaluée par l'investigateur.
     5. Troubles électrolytiques cliniquement significatifs (par exemple, hypocalcémie sévère, hypomagnésémie, hypokaliémie) évalués par l'investigateur.
     6. Maladies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, colite ulcéreuse active, maladie de Crohn, ulcères gastro-intestinaux ou intervention chirurgicale gastro-intestinale majeure pouvant affecter l'absorption du médicament).

  6. Maladies/anomalies cardiovasculaires graves répondant à l’un des critères suivants :

     1. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 msec pour les femmes ou > 450 msec pour les hommes, tel que calculé par la formule de Fridericia lors du dépistage (les sujets chez lesquels un allongement QTcF d'origine médicamenteuse est suspecté et qui est évalué par l'investigateur comme étant contrôlable en toute sécurité peuvent être éligibles après correction avec des médicaments).
     2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.
     3. Infarctus du myocarde, angor instable ou arythmies cliniquement significatives (par exemple, bloc cardiaque du deuxième degré de grade 2 ou bloc cardiaque du troisième degré) dans les 6 mois précédant la première administration.
     4. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA).
     5. Hypertension mal contrôlée, antécédents d'hypertension instable ou antécédents de mauvaise observance du traitement antihypertenseur tel qu'évalué par l'investigateur.

  7. Infections virales actives ou antécédents des éléments suivants :

     1. Infection active par l'hépatite B (VHB) (définie comme un AgHBs positif et un ADN du VHB ≥ 2 × 10^3 UI/mL au moment du dépistage, sauf si les taux d'ADN du VHB ont diminué à < 2 × 10^3 UI/mL après un traitement antiviral régulier, dans lequel cas où le patient peut être éligible), ou une infection active par l'hépatite C (VHC) (ARN du VHC > LSN du laboratoire central) lors du dépistage.
     2. Positivité au VIH lors du dépistage ou autre maladie d'immunodéficience connue.
     3. Transplantation antérieure d'organe, greffe de cellules souches hématopoïétiques ou greffe de moelle osseuse.
  8. Autres maladies systémiques importantes, y compris, mais sans s'y limiter, les maladies pulmonaires actives (par exemple, tuberculose active, maladie pulmonaire interstitielle), qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou présenter des risques élevés pour le patient.

  9. Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première administration ou pendant la période d'étude, comme suit :

     1. Inhibiteurs du CYP3A4 : Azanavir, Clarithromycine, Erdafitinib, Itraconazole, Kétoconazole, Nafitamone, Letermovir, Saquinavir, Télithromycine, Vinorelbine, Pamplemousse (jus).
     2. Inducteurs du CYP3A4 : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis, rifapentine.

  10. Réception de l’un des traitements anticancéreux suivants :

      1. Radiothérapie de la moelle osseuse ou radiothérapie étendue touchant plus de 30 % de la moelle osseuse : dans les 4 semaines précédant la première administration.
      2. Radiothérapie palliative : dans les 7 jours précédant la première administration.
      3. Autres traitements anticancéreux tels que la chimiothérapie, la thérapie ciblée (immunothérapie ou autre thérapie par anticorps), la médecine chinoise antitumorale ou autres : dans les 2 semaines précédant la première administration ou dans les 5 demi-vies suivant le traitement (selon la période la plus longue).
  11. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première administration (chirurgie majeure définie comme un grade chirurgical ≥ 3, à l'exclusion de la pose d'un cathéter veineux central, de la biopsie par ponction tumorale et de la pose d'une sonde de gastrostomie) ou d'une blessure traumatique importante qui n'a pas complètement récupéré.
  12. Participation à d'autres études cliniques dans les 4 semaines précédant la première administration (sauf pour ceux qui n'utilisent pas de médicaments expérimentaux ou de dispositifs médicaux expérimentaux ; les sujets qui ont arrêté le traitement d'autres études cliniques et ne font que faire l'objet d'un suivi sont exclus).
  13. Événements thromboemboliques graves dans l'année précédant la première administration (par exemple, accidents vasculaires cérébraux [y compris accidents ischémiques transitoires], thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ou tendance/risques hémorragiques dans les 30 jours précédant la première administration (par exemple, hémorragie gastro-intestinale importante).
  14. Femmes enceintes ou allaitantes.
  15. Autres circonstances, déterminées par l'investigateur, qui rendent le patient inapte à participer à cet essai clinique, telles que d'autres maladies aiguës ou chroniques graves pouvant augmenter les risques liés au patient dans l'étude ou des anomalies de laboratoire pouvant interférer avec l'interprétation de l'étude. résultats.