Fase Ib-studie av SY-3505 hos pasienter med avanserte LTK fusjonspositive solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for denne studien:

  1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av Informed Consent Form (ICF).
  2. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert (som vurdert av etterforskeren, ikke-opererbar tumor eller tilbakefall av tumor etter standardbehandling med tegn på progresjon [PD] eller intoleranse overfor tidligere behandling) eller metastatisk solid tumor og svikt i standardbehandling med tegn på sykdomsprogresjon på bildediagnostikk .
  3. Enighet om å gi en nødvendig tumorvevsprøve (fortrinnsvis friskt biopsivev eller arkivert tumorvev innen 2 år før første dosering) som er testet av sentrallaboratoriet og fastslått å være positiv for LTK-genfusjon.
  4. Minst én målbar ekstrakraniell lesjon som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1 kriterier.
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0-1.
  6. Forventet overlevelse på ≥ 3 måneder.
  7. Løsning av eventuelle behandlingsrelaterte bivirkninger relatert til tidligere kreftbehandling til NCI-CTCAE v 5.0 grad ≤ 1 (unntatt toksisiteter vurdert av utforskeren til å være uten sikkerhetsproblem, f.eks. hårtap, tidligere platinarelatert grad 2 perifer nevropati) før den første doseringen.

  8. Organfunksjonsnivåer må oppfylle følgende krav:

     1. Ingen blodprodukter, hematopoietiske vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, erytropoietin) eller andre legemidler som korrigerer unormale blodverdier i minst 2 uker før første dosering og følgende blodtellinger: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT antall ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
     2. Leverfunksjon: TBIL ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) ved fravær av levermetastaser, og ASAT og ALT ≤ 2,5 × ULN; i nærvær av levermetastaser, ASAT og ALAT ≤ 5,0 × ULN, og TBIL ≤ 3 × ULN.
     3. Pankreatisk funksjon: Serum total amylase ≤ 1,5 × ULN og serumlipase ≤ 1,5 × ULN (pasienter med total serumamylase > 1,5 × ULN, men med serumlipase innenfor ULN-området kan være kvalifisert).
     4. Nyrefunksjon: Kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (beregnet ved bruk av Cockcroft og Gault-formelen).
     5. Koagulasjonsfunksjon: International normalized ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤ 2 × ULN (unntatt for pasienter som får antikoagulasjonsbehandling).
  9. Kunne ta orale medisiner og overholde planlagte besøk og relaterte prosedyrer per protokoll.
  10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke svært effektiv prevensjon under hele studieperioden og i minst 3 måneder etter siste dose

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for denne studien:

  1. Bærer kjente store drivergenmutasjoner andre enn LTK-genet, som EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, etc. (pasienter med ko-mutasjoner kan diskuteres med etterforskeren for kvalifisering).
  2. Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner overfor en hvilken som helst komponent eller hjelpestoff i SY-3505 kapsler.
  3. Samtidig primær malignitet, med følgende unntak: adekvat behandlet in situ karsinom, ikke-melanom hudkreft, in situ livmorhalskreft eller in situ brystkreft, og helbredet malignitet uten tilbakefall i minst 2 år før studiestart.
  4. Symptomatiske svulster i det primære sentralnervesystemet (CNS), symptomatiske CNS-metastaser, leptomeningeal karsinomatose eller ubehandlet ryggmargskompresjon. Pasienter med stabil CNS-sykdom (definert som ingen tegn på progresjon på bildediagnostikk i minst 4 uker før første dosering, med alle nevrologiske symptomer tilbake til baseline, og uten tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og ingen CNS-kirurgi eller strålebehandling innen 4 uker før første dosering, og ingen stereotaktisk radiokirurgi [SRS] innen 2 uker før første dosering, og ingen steroider i minst 2 uker) er kvalifisert. (Merk: Karsinomatøs meningitt er ikke tillatt, uavhengig av klinisk stabilitet).

  5. Tilstedeværelse av noen av følgende tilstander eller sykdommer ved screening som er utilstrekkelig kontrollert med best mulig medisinsk behandling:

     1. Aktive systemiske bakterielle, virale eller soppinfeksjoner.
     2. Pleural effusjon, peritoneal effusjon eller perikardiell effusjon som ikke er kontrollert etter intervensjon (definert som signifikant hvis reakkumulering av væske som krever drenering skjer innen 2 uker etter tidligere intervensjon med tilhørende symptomer).
     3. Dårlig kontrollert diabetes mellitus (definert som fastende blodsukker ≥ 11,1 mmol/L og/eller HbA1c ≥ 8%).
     4. Symptomatisk hypertyreose eller hypotyreose som ikke er godt kontrollert av medisinsk behandling som vurdert av etterforskeren.
     5. Klinisk signifikante elektrolyttforstyrrelser (f.eks. alvorlig hypokalsemi, hypomagnesemi, hypokalemi) vurdert av etterforskeren.
     6. Klinisk signifikante gastrointestinale sykdommer som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. aktiv ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, gastrointestinale sår eller større gastrointestinal kirurgi som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen).

  6. Alvorlige kardiovaskulære sykdommer/abnormiteter som oppfyller ett av følgende kriterier:

     1. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek for kvinner eller > 450 msek for menn som beregnet med Fridericia-formelen under screening (pasienter med mistenkt medikamentindusert QTcF-forlengelse som vurderes av etterforskeren som trygt kontrollerbar kan være kvalifisert etter korrigering med medisiner).
     2. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %.
     3. Hjerteinfarkt, ustabil angina eller klinisk signifikante arytmier (f.eks. klasse 2 andregrads hjerteblokk eller tredjegrads hjerteblokk) innen 6 måneder før første dosering.
     4. Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt som klassifisert av New York Heart Association (NYHA).
     5. Dårlig kontrollert hypertensjon, en historie med ustabil hypertensjon, eller en historie med dårlig etterlevelse av antihypertensiv behandling, vurdert av etterforskeren.

  7. Aktive virusinfeksjoner eller en historie med følgende:

     1. Aktiv hepatitt B (HBV)-infeksjon (definert som HBsAg-positiv og HBV-DNA ≥ 2 × 10^3 IE/mL ved screening, med mindre HBV-DNA-nivåene har sunket til < 2 × 10^3 IE/ml etter vanlig antiviral behandling, der tilfelle pasienten kan være kvalifisert), eller aktiv hepatitt C (HCV)-infeksjon (HCV RNA > sentrallaboratorie-ULN) ved screening.
     2. HIV-positivitet ved screening eller kjent annen immunsviktsykdom.
     3. Tidligere organtransplantasjon, hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller benmargstransplantasjon.
  8. Andre betydelige systemiske sykdommer, inkludert men ikke begrenset til aktiv lungesykdom (f.eks. aktiv tuberkulose, interstitiell lungesykdom), som etter etterforskerens vurdering kan påvirke tolkningen av studieresultater eller utgjøre høy risiko for pasienten.

  9. Bruk av sterke CYP3A4-hemmere eller induktorer innen 2 uker før første dosering eller i løpet av studieperioden, som følger:

     1. CYP3A4-hemmere: Azanavir, Klaritromycin, Erdafitinib, Itrakonazol, Ketokonazol, Nafitamone, Letermovir, Saquinavir, Telitromycin, Vinorelbin, Grapefrukt (juice).
     2. CYP3A4-indusere: Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin, johannesurt, rifapentin.

  10. Mottak av noen av følgende kreftbehandlinger:

      1. Benmargsstråling eller omfattende strålebehandling som involverer mer enn 30 % av benmargen: innen 4 uker før første dosering.
      2. Palliativ strålebehandling: innen 7 dager før første dosering.
      3. Andre kreftbehandlinger som kjemoterapi, målrettet terapi (immunterapi eller annen antistoffterapi), antitumor-kinesisk medisin eller andre: innen 2 uker før første dosering eller innen 5 halveringstider av behandlingen (den som er lengst).
  11. Større kirurgi innen 4 uker før første dosering (større kirurgi definert som operasjonsgrad ≥ 3, ekskludert plassering av et sentralt venekateter, tumorpunkturbiopsi og plassering av gastrostomirør) eller betydelig traumatisk skade som ikke har kommet seg helt.
  12. Deltakelse i andre kliniske studier innen 4 uker før første dosering (bortsett fra de som ikke bruker undersøkelsesmedisiner eller undersøkelsesmedisinsk utstyr; forsøkspersoner som har avbrutt behandling fra andre kliniske studier og kun gjennomgår oppfølging er ekskludert).
  13. Alvorlige tromboemboliske hendelser innen 1 år før første dosering (f.eks. cerebrovaskulære ulykker [inkludert forbigående iskemiske anfall], dyp venetrombose, lungeemboli) eller blødningstendens/-risiko innen 30 dager før første dosering (f.eks. betydelig gastrointestinal blødning).
  14. Gravide eller ammende kvinner.
  15. Andre omstendigheter, som bestemt av etterforskeren, som gjør pasienten uegnet for å delta i denne kliniske studien, for eksempel andre alvorlige akutte eller kroniske sykdommer som kan øke pasientens relaterte risiko i studien eller laboratorieavvik som kan forstyrre tolkningen av studien resultater.