Fase Ib-undersøgelse af SY-3505 i patienter med avancerede LTK-fusionspositive solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til denne undersøgelse:

  1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​Informed Consent Form (ICF).
  2. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden (som vurderet af investigator, uoperabel tumor eller tumortilbagefald efter standardbehandling med tegn på progression [PD] eller intolerance over for tidligere behandling) eller metastatisk solid tumor og svigt af standardbehandling med tegn på sygdomsprogression på billeddiagnostik .
  3. Aftale om at levere en påkrævet tumorvævsprøve (helst frisk biopsivæv eller arkiveret tumorvæv inden for 2 år før første dosering), som er blevet testet af centrallaboratoriet og fastslået at være positiv for LTK-genfusion.
  4. Mindst én målbar ekstrakraniel læsion som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1 kriterier.
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0-1.
  6. Forventet overlevelse på ≥ 3 måneder.
  7. Løsning af eventuelle behandlingsrelaterede bivirkninger relateret til tidligere anticancerterapi til NCI-CTCAE v 5.0 grad ≤ 1 (eksklusive toksiciteter vurderet af investigator til at være uden sikkerhedsproblem, f.eks. hårtab, tidligere platinrelateret grad 2 perifer neuropati) før den første dosering.

  8. Organfunktionsniveauer skal opfylde følgende krav:

     1. Ingen blodprodukter, hæmatopoietiske vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, erythropoietin) eller andre lægemidler, der korrigerer unormale blodtal i mindst 2 uger før første dosis og følgende blodtal: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT antal ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
     2. Leverfunktion: TBIL ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) i fravær af levermetastaser, og ASAT og ALT ≤ 2,5 × ULN; ved tilstedeværelse af levermetastaser, ASAT og ALT ≤ 5,0 × ULN og TBIL ≤ 3 × ULN.
     3. Pancreasfunktion: Total serumamylase ≤ 1,5 × ULN og serumlipase ≤ 1,5 × ULN (personer med total serumamylase > 1,5 × ULN, men med serumlipase inden for ULN-intervallet, kan være egnede).
     4. Nyrefunktion: Kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft og Gault-formlen).
     5. Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤ 2 × ULN (undtagen for patienter, der får antikoagulantbehandling).
  9. I stand til at tage oral medicin og overholde planlagte besøg og relaterede procedurer i henhold til protokol.
  10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention i hele undersøgelsesperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke kvalificerede til denne undersøgelse:

  1. Bærer andre kendte større drivergenmutationer end LTK-genet, såsom EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK osv. (Patienter med ko-mutationer kan diskuteres med investigator for egnethed).
  2. Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for enhver komponent eller hjælpestof i SY-3505 kapsler.
  3. Samtidig primær malignitet, med følgende undtagelser: tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom, non-melanom hudcancer, in situ livmoderhalskræft eller in situ brystcancer og helbredte maligniteter uden gentagelse i mindst 2 år før studiestart.
  4. Symptomatiske tumorer i det primære centralnervesystem (CNS), symptomatiske CNS-metastaser, leptomeningeal carcinomatose eller ubehandlet rygmarvskompression. Patienter med stabil CNS-sygdom (defineret som ingen tegn på progression på billeddiagnostik i mindst 4 uger før første dosis, med alle neurologiske symptomer vendt tilbage til baseline og uden tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og ingen CNS-kirurgi eller strålebehandling inden for 4 uger før første dosering og ingen stereotaktisk radiokirurgi [SRS] inden for 2 uger før første dosering og ingen steroider i mindst 2 uger) er kvalificerede. (Bemærk: Carcinomatøs meningitis er ikke tilladt, uanset klinisk stabilitet).

  5. Tilstedeværelse af en af ​​følgende tilstande eller sygdomme ved screening, som er utilstrækkeligt kontrolleret med den bedst mulige medicinske behandling:

     1. Aktive systemiske bakterielle, virale eller svampeinfektioner.
     2. Pleural effusion, peritoneal effusion eller perikardiel effusion, der ikke er kontrolleret efter intervention (defineret som signifikant, hvis der opstår genakkumulering af væske, der kræver dræning, inden for 2 uger efter den forudgående intervention med tilhørende symptomer).
     3. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus (defineret som fastende blodsukker ≥ 11,1 mmol/L og/eller HbA1c ≥ 8%).
     4. Symptomatisk hyperthyroidisme eller hypothyroidisme, der ikke kontrolleres godt af medicinsk behandling som vurderet af investigator.
     5. Klinisk signifikante elektrolytforstyrrelser (f.eks. svær hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hypokaliæmi) vurderet af investigator.
     6. Klinisk signifikante gastrointestinale sygdomme, der kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. aktiv colitis ulcerosa, Crohns sygdom, mave-tarmsår eller større gastrointestinale kirurgiske indgreb, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen).

  6. Alvorlige kardiovaskulære sygdomme/abnormiteter, der opfylder et af følgende kriterier:

     1. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek for kvinder eller > 450 msek for mænd som beregnet ved Fridericia-formlen under screening (personer med mistanke om lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse, som vurderes af investigator som sikkert kontrollerbar, kan være kvalificerede efter korrektion med medicin).
     2. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
     3. Myokardieinfarkt, ustabil angina eller klinisk signifikante arytmier (f.eks. grad 2 andengrads hjerteblok eller tredjegrads hjerteblokade) inden for 6 måneder før den første dosis.
     4. Klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt som klassificeret af New York Heart Association (NYHA).
     5. Dårligt kontrolleret hypertension, en historie med ustabil hypertension eller en historie med dårlig compliance med antihypertensiv behandling som vurderet af investigator.

  7. Aktive virusinfektioner eller en historie med følgende:

     1. Aktiv hepatitis B (HBV)-infektion (defineret som HBsAg-positiv og HBV-DNA ≥ 2 × 10^3 IE/mL ved screening, medmindre HBV-DNA-niveauer er faldet til < 2 × 10^3 IE/ml efter almindelig antiviral behandling, hvor tilfælde, hvor patienten kan være berettiget), eller aktiv hepatitis C (HCV) infektion (HCV RNA > central laboratorie ULN) ved screening.
     2. HIV-positivitet ved screening eller kendt anden immundefektsygdom.
     3. Tidligere organtransplantation, hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller knoglemarvstransplantation.
  8. Andre væsentlige systemiske sygdomme, herunder men ikke begrænset til aktiv lungesygdom (f.eks. aktiv tuberkulose, interstitiel lungesygdom), som efter investigators vurdering kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater eller udgøre høje risici for patienten.

  9. Brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere inden for 2 uger før den første dosis eller i løbet af undersøgelsesperioden som følger:

     1. CYP3A4-hæmmere: Azanavir, Clarithromycin, Erdafitinib, Itraconazol, Ketoconazol, Nafitamone, Letermovir, Saquinavir, Telithromycin, Vinorelbin, Grapefrugt (juice).
     2. CYP3A4-inducere: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Perikum, Rifapentin.

  10. Modtagelse af en af ​​følgende kræftbehandlinger:

      1. Knoglemarvsstråling eller omfattende strålebehandling, der involverer mere end 30 % af knoglemarven: inden for 4 uger før første dosis.
      2. Palliativ strålebehandling: inden for 7 dage før første dosis.
      3. Andre kræftbehandlinger såsom kemoterapi, målrettet terapi (immunterapi eller anden antistofterapi), antitumor-kinesisk medicin eller andre: inden for 2 uger før første dosis eller inden for 5 halveringstider af behandlingen (alt efter hvad der er længst).
  11. Større operation inden for 4 uger før første dosering (større operation defineret som en operationsgrad ≥ 3, ekskl. placering af et centralt venekateter, tumorpunkturbiopsi og gastrostomisondeplacering) eller betydelig traumatisk skade, der ikke er kommet sig helt.
  12. Deltagelse i andre kliniske undersøgelser inden for 4 uger før første dosering (bortset fra dem, der ikke bruger forsøgsmedicin eller forsøgsmedicinsk udstyr; forsøgspersoner, der har afbrudt behandling fra andre kliniske undersøgelser og kun gennemgår opfølgning, er udelukket).
  13. Alvorlige tromboemboliske hændelser inden for 1 år før den første dosering (f.eks. cerebrovaskulære ulykker [inklusive forbigående iskæmiske anfald], dyb venetrombose, lungeemboli) eller blødningstendens/-risici inden for 30 dage før den første dosis (f.eks. betydelig gastrointestinal blødning).
  14. Gravide eller ammende kvinder.
  15. Andre omstændigheder, som bestemt af investigator, der gør patienten uegnet til at deltage i dette kliniske forsøg, såsom andre alvorlige akutte eller kroniske sygdomme, der kan øge patientens relaterede risici i undersøgelsen eller laboratorieabnormiteter, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsen resultater.