Studio di fase Ib su SY-3505 in pazienti con tumori solidi avanzati positivi alla fusione LTK

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei a questo studio:

  1. Età ≥ 18 anni al momento della firma del Modulo di Consenso Informato (ICF).
  2. Localmente avanzato confermato istologicamente o citologicamente (come valutato dallo sperimentatore, tumore non resecabile o recidiva del tumore dopo la terapia standard con evidenza di progressione [PD] o intolleranza alla terapia precedente) o tumore solido metastatico e fallimento del trattamento standard con evidenza di progressione della malattia all'imaging .
  3. Accordo per fornire un campione di tessuto tumorale richiesto (preferibilmente tessuto bioptico fresco o tessuto tumorale archiviato entro 2 anni prima della prima somministrazione) che sia stato testato dal laboratorio centrale e determinato come positivo per la fusione del gene LTK.
  4. Almeno una lesione extracranica misurabile come definita dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v 1.1.
  5. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1.
  6. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.
  7. Risoluzione di qualsiasi evento avverso correlato al trattamento correlato a una precedente terapia antitumorale al grado NCI-CTCAE v 5,0 ≤ 1 (escluse le tossicità ritenute dallo sperimentatore non preoccupanti per la sicurezza, ad esempio perdita di capelli, precedente neuropatia periferica di grado 2 correlata al platino) prima la prima somministrazione.

  8. I livelli di funzionalità degli organi devono soddisfare i seguenti requisiti:

     1. Nessun emocomponente, fattori di crescita ematopoietici (ad es. G-CSF, eritropoietina) o altri farmaci che correggono conte ematiche anomale per almeno 2 settimane prima della prima dose e le seguenti conte ematiche: ANC ≥ 1,5 × 10^9/L, PLT conta ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/L.
     2. Funzionalità epatica: TBIL ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche e AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; in presenza di metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5,0 × ULN e TBIL ≤ 3 × ULN.
     3. Funzione pancreatica: amilasi totale sierica ≤ 1,5 × ULN e lipasi sierica ≤ 1,5 × ULN (i soggetti con amilasi totale sierica > 1,5 × ULN ma con lipasi sierica compresa nell'intervallo ULN possono essere idonei).
     4. Funzione renale: clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault).
     5. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤ 2 × ULN (ad eccezione dei pazienti in terapia anticoagulante).
  9. In grado di assumere farmaci per via orale e rispettare le visite programmate e le relative procedure previste dal protocollo.
  10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l'intero periodo di studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per questo studio:

  1. Portatori di mutazioni note del gene driver principale diverse dal gene LTK, come EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, ecc. (I pazienti con co-mutazioni possono essere discussi con lo sperimentatore per l'idoneità).
  2. Storia di reazioni di ipersensibilità a qualsiasi componente o eccipiente delle capsule SY-3505.
  3. Tumori maligni primari concomitanti, con le seguenti eccezioni: carcinoma in situ adeguatamente trattato, cancro della pelle non melanoma, cancro cervicale in situ o cancro al seno in situ e tumori maligni curati senza recidiva per almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio.
  4. Tumori primari sintomatici del sistema nervoso centrale (SNC), metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale, carcinosi leptomeningea o compressione del midollo spinale non trattata. Pazienti con malattia stabile del sistema nervoso centrale (definita come nessuna evidenza di progressione all'imaging per almeno 4 settimane prima della prima somministrazione, con tutti i sintomi neurologici tornati ai valori basali e senza evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione, e nessun intervento chirurgico al sistema nervoso centrale o radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose e senza radiochirurgia stereotassica [SRS] entro 2 settimane prima della prima dose e senza steroidi per almeno 2 settimane) sono idonei. (Nota: la meningite cancerosa non è consentita, indipendentemente dalla stabilità clinica).

  5. Presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni o malattie allo screening che non sono adeguatamente controllate con la migliore gestione medica possibile:

     1. Infezioni sistemiche batteriche, virali o fungine attive.
     2. Versamento pleurico, versamento peritoneale o versamento pericardico non controllato dopo l'intervento (definito come significativo se si verifica un riaccumulo di liquido che richiede drenaggio entro 2 settimane dall'intervento precedente con sintomi associati).
     3. Diabete mellito scarsamente controllato (definito come glicemia a digiuno ≥ 11,1 mmol/L e/o HbA1c ≥ 8%).
     4. Ipertiroidismo o ipotiroidismo sintomatico non ben controllato dalla gestione medica, come valutato dallo sperimentatore.
     5. Disturbi elettrolitici clinicamente significativi (ad esempio, grave ipocalcemia, ipomagnesemia, ipokaliemia) valutati dallo sperimentatore.
     6. Malattie gastrointestinali clinicamente significative che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, colite ulcerosa attiva, morbo di Crohn, ulcere gastrointestinali o interventi chirurgici gastrointestinali importanti che potrebbero influenzare l'assorbimento del farmaco).

  6. Gravi malattie/anomalie cardiovascolari che soddisfano uno dei seguenti criteri:

     1. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec per le donne o > 450 msec per i maschi calcolato con la formula di Fridericia durante lo screening (i soggetti con sospetto prolungamento del QTcF indotto dal farmaco, valutato dallo sperimentatore come controllabile in modo sicuro, possono essere idonei dopo correzione con farmaci).
     2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
     3. Infarto miocardico, angina instabile o aritmie clinicamente significative (ad es. blocco cardiaco di secondo grado di grado 2 o blocco cardiaco di terzo grado) entro 6 mesi prima della prima dose.
     4. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV classificata dalla New York Heart Association (NYHA).
     5. Ipertensione scarsamente controllata, storia di ipertensione instabile o storia di scarsa compliance al trattamento antipertensivo valutata dallo sperimentatore.

  7. Infezioni virali attive o una storia di quanto segue:

     1. Infezione attiva da epatite B (HBV) (definita come HBsAg positiva e HBV DNA ≥ 2 × 10^3 UI/mL allo screening, a meno che i livelli di HBV DNA non siano scesi a < 2 × 10^3 UI/mL dopo terapia antivirale regolare, in cui caso in cui il paziente può essere idoneo) o infezione attiva da epatite C (HCV) (HCV RNA > ULN laboratorio centrale) allo screening.
     2. Positività all'HIV allo screening o altra malattia da immunodeficienza nota.
     3. Precedente trapianto di organi, trapianto di cellule staminali emopoietiche o trapianto di midollo osseo.
  8. Altre malattie sistemiche significative, incluse ma non limitate a malattie polmonari attive (ad es. tubercolosi attiva, malattia polmonare interstiziale), che, a giudizio dello sperimentatore, possono influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o comportare rischi elevati per il paziente.

  9. Uso di potenti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose o durante il periodo di studio, come segue:

     1. Inibitori del CYP3A4: Azanavir, Claritromicina, Erdafitinib, Itraconazolo, Ketoconazolo, Nafitamone, Letermovir, Saquinavir, Telitromicina, Vinorelbina, Pompelmo (succo).
     2. Induttori del CYP3A4: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni, rifapentina.

  10. Ricezione di uno dei seguenti trattamenti antitumorali:

      1. Radiazione del midollo osseo o radioterapia estesa che coinvolge più del 30% del midollo osseo: entro 4 settimane prima della prima dose.
      2. Radioterapia palliativa: entro 7 giorni prima della prima somministrazione.
      3. Altri trattamenti antitumorali come chemioterapia, terapia mirata (immunoterapia o altra terapia con anticorpi), medicina cinese antitumorale o altri: entro 2 settimane prima della prima dose o entro 5 emivite del trattamento (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
  11. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione (intervento chirurgico maggiore definito come grado chirurgico ≥ 3, escluso il posizionamento di un catetere venoso centrale, biopsia con puntura del tumore e posizionamento di un tubo gastrostomico) o lesione traumatica significativa che non si è completamente ripresa.
  12. Partecipazione ad altri studi clinici entro 4 settimane prima della prima somministrazione (ad eccezione di quelli che non utilizzano farmaci sperimentali o dispositivi medici sperimentali; sono esclusi i soggetti che hanno interrotto il trattamento da altri studi clinici e sono solo sottoposti a follow-up).
  13. Eventi tromboembolici gravi entro 1 anno prima della prima dose (ad esempio, accidenti cerebrovascolari [inclusi attacchi ischemici transitori], trombosi venosa profonda, embolia polmonare) o tendenza/rischio al sanguinamento entro 30 giorni prima della prima dose (ad esempio, sanguinamento gastrointestinale significativo).
  14. Donne in gravidanza o in allattamento.
  15. Altre circostanze, determinate dallo sperimentatore, che rendono il paziente non idoneo alla partecipazione a questo studio clinico, come altre gravi malattie acute o croniche che potrebbero aumentare i rischi correlati al paziente nello studio o anomalie di laboratorio che potrebbero interferire con l'interpretazione dello studio risultati.