SY-3505:n vaiheen Ib tutkimus potilailla, joilla on pitkälle edenneet LTK-fuusiopositiiviset kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

  1. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
  2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt (tutkijan arvioimana, leikkauskelvoton kasvain tai kasvaimen uusiutuminen tavanomaisen hoidon jälkeen, jossa on merkkejä etenemisestä [PD] tai aiemman hoidon intoleranssi) tai etäpesäkkeinen kiinteä kasvain ja tavanomaisen hoidon epäonnistuminen, jossa on näyttöä taudin etenemisestä kuvantamisessa .
  3. Sopimus toimittaa vaadittu kasvainkudosnäyte (mieluiten tuore biopsiakudos tai arkistoitu kasvainkudos 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annostusta), jonka keskuslaboratorio on testannut ja jonka on todettu olevan positiivinen LTK-geenifuusion suhteen.
  4. Vähintään yksi mitattavissa oleva ekstrakraniaalinen leesio, joka on määritelty Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1 -kriteereissä.
  5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pisteet 0-1.
  6. Odotettu elinikä ≥ 3 kuukautta.
  7. Kaikkien aiempaan syöpähoitoon liittyvien hoitoon liittyvien haittavaikutusten ratkaiseminen NCI-CTCAE v 5.0 -asteella ≤ 1 (lukuun ottamatta toksisuutta, jonka tutkija on arvioinut olevan turvallisuusriski, esim. hiustenlähtö, aiempi platinaan liittyvä asteen 2 perifeerinen neuropatia) ennen ensimmäinen annos.

  8. Elinten toimintatasojen on täytettävä seuraavat vaatimukset:

     1. Ei verituotteita, hematopoieettisia kasvutekijöitä (esim. G-CSF, erytropoietiini) tai muita lääkkeitä, jotka korjaavat epänormaalia verenkuvaa vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta ja seuraavia veriarvoja: ANC ≥ 1,5 × 10^9/l, PLT count ≥ 100 × 10^9/L, Hb ≥ 90 g/l.
     2. Maksan toiminta: TBIL ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) maksametastaasien puuttuessa ja AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN; maksametastaasien läsnä ollessa AST ja ALT ≤ 5,0 × ULN ja TBIL ≤ 3 × ULN.
     3. Haiman toiminta: Seerumin kokonaisamylaasi ≤ 1,5 × ULN ja seerumin lipaasi ≤ 1,5 × ULN (potilaat, joiden seerumin kokonaisamylaasi on > 1,5 × ULN, mutta seerumin lipaasi on ULN-alueella, voivat olla kelvollisia).
     4. Munuaisten toiminta: Kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroftin ja Gaultin kaavalla).
     5. Hyytymistoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja protrombiiniaika (PT) ≤ 2 × ULN (paitsi potilaat, jotka saavat antikoagulanttihoitoa).
  9. Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä ja noudattamaan sovittuja käyntejä ja niihin liittyviä toimenpiteitä protokollakohtaisesti.
  10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja tähän tutkimukseen:

  1. Heillä on tunnettuja muita merkittäviä kuljettajageenimutaatioita kuin LTK-geeni, kuten EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK jne. (Potilaista, joilla on yhteismutaatioita, voidaan keskustella tutkijan kanssa kelpoisuudesta).
  2. Aiemmat yliherkkyysreaktiot jollekin SY-3505-kapseleiden komponentille tai apuaineelle.
  3. Samanaikainen primaarinen pahanlaatuisuus seuraavin poikkeuksin: riittävästi hoidettu in situ karsinooma, ei-melanooma-ihosyöpä, in situ kohdunkaulan syöpä tai in situ rintasyöpä ja parantuneet pahanlaatuiset kasvaimet ilman uusiutumista vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen tuloa.
  4. Oireiset primaariset keskushermoston (CNS) kasvaimet, oireiset keskushermoston etäpesäkkeet, leptomeningeaalinen karsinomatoosi tai hoitamaton selkäytimen kompressio. Potilaat, joilla on stabiili keskushermostosairaus (määriteltynä, kun kuvantamisen perusteella ei ole näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle ja joilla ei ole näyttöä uusista tai laajentuvista aivometastaasseista, eikä keskushermoston leikkausta tai sädehoitoa sisällä 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, eikä stereotaktista radiokirurgiaa [SRS] 2 viikkoa ennen ensimmäistä annostusta, eikä steroideja vähintään 2 viikkoon). (Huomaa: karsinomatoottinen aivokalvontulehdus ei ole sallittu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta).

  5. Mikä tahansa seuraavista tiloista tai sairauksista seulonnassa, jota ei saada riittävästi hallintaan parhaalla mahdollisella lääketieteellisellä hoidolla:

     1. Aktiiviset systeemiset bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot.
     2. Keuhkopussin effuusio, vatsakalvoeffuusio tai sydänpussin effuusio, jota ei saada hallintaan toimenpiteen jälkeen (määritelty merkittäväksi, jos nestettä, joka vaatii tyhjennystä, kertyy uudelleen 2 viikon kuluessa aiemmasta toimenpiteestä siihen liittyvine oireineen).
     3. Huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus (määritelty paastoverensokeriarvoksi ≥ 11,1 mmol/L ja/tai HbA1c:ksi ≥ 8 %).
     4. Oireinen kilpirauhasen liikatoiminta tai kilpirauhasen vajaatoiminta ei ole hyvin hallinnassa lääketieteellisellä hoidolla tutkijan arvioiden mukaan.
     5. Kliinisesti merkittävät elektrolyyttihäiriöt (esim. vaikea hypokalsemia, hypomagnesemia, hypokalemia) tutkijan arvioiden mukaan.
     6. Kliinisesti merkittävät maha-suolikanavan sairaudet, jotka voivat häiritä tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. aktiivinen haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti, maha-suolikanavan haavaumat tai suuret maha-suolikanavan leikkaukset, jotka saattavat vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen).

  6. Vakavat sydän- ja verisuonisairaudet/poikkeavuudet, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

     1. QT-aika korjattu sydämen sykkeellä (QTcF) > 470 ms naisilla tai > 450 ms miehillä Fridericia-kaavalla laskettuna seulonnan aikana (potilaat, joilla epäillään lääkkeen aiheuttamaa QTcF-ajan pidentymistä ja jonka tutkija on arvioinut turvallisesti hallittavaksi, voivat olla kelvollisia korjaus lääkkeillä).
     2. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %.
     3. Sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (esim. 2. asteen toisen asteen sydänkatkos tai kolmannen asteen sydänkatkos) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
     4. Luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokittelemana.
     5. Huonosti hallittu verenpainetauti, epästabiili verenpainetauti tai aiemmin ollut huono verenpainelääkitys tutkijan arvioiden mukaan.

  7. Aktiiviset virusinfektiot tai seuraavat:

     1. Aktiivinen hepatiitti B (HBV) -infektio (määritelty HBsAg-positiiviseksi ja HBV DNA:ksi ≥ 2 × 10^3 IU/ml seulonnassa, elleivät HBV DNA:n tasot ole laskeneet alle 2 × 10^3 IU/ml säännöllisen viruslääkityksen jälkeen, jossa jos potilas voi olla kelvollinen), tai aktiivinen hepatiitti C (HCV) -infektio (HCV RNA > keskuslaboratorion ULN) seulonnassa.
     2. HIV-positiivisuus seulonnassa tai tunnettu muu immuunikatosairaus.
     3. Aiempi elinsiirto, hematopoieettinen kantasolusiirto tai luuytimensiirto.
  8. Muut merkittävät systeemiset sairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, aktiivinen keuhkosairaus (esim. aktiivinen tuberkuloosi, interstitiaalinen keuhkosairaus), jotka voivat tutkijan arvion mukaan vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan tai aiheuttaa suuria riskejä potilaalle.

  9. Vahvojen CYP3A4-estäjien tai induktorien käyttö 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai tutkimusjakson aikana seuraavasti:

     1. CYP3A4:n estäjät: Azanaviiri, klaritromysiini, erdafitinibi, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nafitamoni, letermoviiri, sakinaviiri, telitromysiini, vinorelbiini, greippi (mehu).
     2. CYP3A4:n indusoijat: karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifabutiini, rifampisiini, mäkikuisma, rifapentiini.

  10. Minkä tahansa seuraavista syöpähoidoista saatu vastaanotto:

      1. Luuytimen sädehoito tai laaja sädehoito, johon liittyy yli 30 % luuytimestä: 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
      2. Palliatiivinen sädehoito: 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
      3. Muut syöpähoidot, kuten kemoterapia, kohdennettu hoito (immunoterapia tai muu vasta-ainehoito), kasvainten vastainen kiinalainen lääketiede tai muut: 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai 5 puoliintumisajan sisällä hoidosta (sen mukaan kumpi on pidempi).
  11. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annostusta (suuri leikkaus, joka määritellään leikkausasteeksi ≥ 3, lukuun ottamatta keskuslaskimokatetrin sijoittamista, kasvainpunktiobiopsiaa ja gastrostomiaputken sijoittamista) tai merkittävä traumaattinen vamma, joka ei ole täysin parantunut.
  12. Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annostusta (paitsi ne, jotka eivät käytä tutkimuslääkkeitä tai tutkittavia lääkinnällisiä laitteita; koehenkilöt, jotka ovat lopettaneet hoidon muista kliinisistä tutkimuksista ja jotka ovat vain seurannassa, ovat poissuljettuja).
  13. Vaikeat tromboemboliset tapahtumat vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta (esim. aivoverenkiertohäiriöt [mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset], syvä laskimotukos, keuhkoembolia) tai verenvuototaipumus/riskit 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta (esim. merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto).
  14. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
  15. Muut tutkijan määrittelemät olosuhteet, jotka tekevät potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen, kuten muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, jotka voivat lisätä potilaan riskejä tutkimuksessa tai laboratoriopoikkeavuudet, jotka voivat häiritä tutkimuksen tulkintaa tuloksia.