Studie fáze Ib SY-3505 u pacientů s pokročilými LTK fúzně pozitivními pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Aby byli pacienti způsobilí pro tuto studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

  1. Věk ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
  2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý (podle hodnocení zkoušejícího, neoperabilní nádor nebo recidiva nádoru po standardní léčbě s důkazem progrese [PD] nebo intolerancí předchozí léčby) nebo metastatický solidní nádor a selhání standardní léčby s důkazem progrese onemocnění na zobrazovacích vyšetřeních .
  3. Souhlas s poskytnutím požadovaného vzorku nádorové tkáně (nejlépe čerstvé bioptické tkáně nebo archivované nádorové tkáně během 2 let před prvním podáním dávky), který byl testován centrální laboratoří a byl zjištěn jako pozitivní na fúzi genu LTK.
  4. Alespoň jedna měřitelná extrakraniální léze, jak je definována v kritériích Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v 1.1 kritériích.
  5. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
  6. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce.
  7. Vyřešení jakýchkoli nežádoucích účinků souvisejících s léčbou souvisejících s předchozí protinádorovou terapií na stupeň NCI-CTCAE v 5.0 ≤ 1 (s výjimkou toxicit, které výzkumník usoudil, že nepředstavují bezpečnostní riziko, např. vypadávání vlasů, předchozí periferní neuropatie 2. stupně související s platinou) před první dávkování.

  8. Úrovně funkce orgánů musí splňovat následující požadavky:

     1. Žádné krevní produkty, hematopoetické růstové faktory (např. G-CSF, erytropoetin) nebo jiné léky, které upravují abnormální krevní obraz po dobu nejméně 2 týdnů před prvním podáním a následující krevní obraz: ANC ≥ 1,5 × 10^9/l, PLT počet ≥ 100 × 10^9/l, Hb ≥ 90 g/l.
     2. Jaterní funkce: TBIL ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) v nepřítomnosti jaterních metastáz a AST a ALT ≤ 2,5 × ULN; v přítomnosti jaterních metastáz, AST a ALT ≤ 5,0 × ULN a TBIL ≤ 3 × ULN.
     3. Funkce pankreatu: Celková amyláza v séru ≤ 1,5 × ULN a sérová lipáza ≤ 1,5 × ULN (vhodní mohou být jedinci s celkovou amylázou v séru > 1,5 × ULN, ale se sérovou lipázou v rozmezí ULN).
     4. Renální funkce: Clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce).
     5. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a protrombinový čas (PT) ≤ 2 × ULN (s výjimkou pacientů užívajících antikoagulační léčbu).
  9. Schopný užívat perorální léky a dodržovat plánované návštěvy a související postupy podle protokolu.
  10. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nejsou způsobilí pro tuto studii:

  1. Nesoucí známé mutace hlavního řídícího genu jiné než gen LTK, jako je EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK atd. (Pacienti se společnými mutacemi mohou být prodiskutováni s vyšetřovatelem o způsobilosti).
  2. Anamnéza reakcí přecitlivělosti na jakoukoli složku nebo pomocnou látku tobolek SY-3505.
  3. Souběžná primární malignita s následujícími výjimkami: adekvátně léčený in situ karcinom, nemelanomový karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku nebo in situ karcinom prsu a vyléčené malignity bez recidivy alespoň 2 roky před vstupem do studie.
  4. Symptomatické primární nádory centrálního nervového systému (CNS), symptomatické metastázy CNS, leptomeningeální karcinomatóza nebo neléčená komprese míchy. Pacienti se stabilním onemocněním CNS (definovaným jako bez známek progrese na zobrazování po dobu nejméně 4 týdnů před prvním podáním, se všemi neurologickými příznaky se vrátily na výchozí stav a bez známek nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a bez chirurgického zákroku CNS nebo radiační léčby během 4 týdny před první dávkou a žádná stereotaktická radiochirurgie [SRS] během 2 týdnů před první dávkou a žádné steroidy po dobu alespoň 2 týdnů). (Poznámka: Karcinomatózní meningitida není povolena bez ohledu na klinickou stabilitu).

  5. Přítomnost některého z následujících stavů nebo onemocnění při screeningu, které jsou nedostatečně kontrolovány nejlepším možným lékařským řízením:

     1. Aktivní systémové bakteriální, virové nebo plísňové infekce.
     2. Pleurální výpotek, peritoneální výpotek nebo perikardiální výpotek, který není po zákroku kontrolován (definován jako významný, pokud do 2 týdnů od předchozího zákroku dojde k opětovnému nahromadění tekutiny vyžadující drenáž s přidruženými příznaky).
     3. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (definovaný jako glykémie nalačno ≥ 11,1 mmol/l a/nebo HbA1c ≥ 8 %).
     4. Symptomatická hypertyreóza nebo hypotyreóza není podle hodnocení zkoušejícího lékařem dobře kontrolována.
     5. Klinicky významné poruchy elektrolytů (např. těžká hypokalcémie, hypomagnezémie, hypokalémie) podle hodnocení zkoušejícího.
     6. Klinicky významná gastrointestinální onemocnění, která mohou interferovat s vstřebáváním studovaného léčiva (např. aktivní ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, gastrointestinální vředy nebo velká gastrointestinální chirurgie, která by mohla ovlivnit absorpci léčiva).

  6. Těžká kardiovaskulární onemocnění/abnormality splňující kterékoli z následujících kritérií:

     1. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTcF) > 470 ms pro ženy nebo > 450 ms pro muže, jak bylo vypočteno podle Fridericia vzorce během screeningu (subjekty s podezřením na prodloužení QTcF vyvolané léky, které je zkoušejícím hodnoceno jako bezpečně kontrolovatelné, mohou být způsobilé po korekce pomocí léků).
     2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %.
     3. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo klinicky významné arytmie (např. srdeční blok 2. stupně nebo srdeční blok 3. stupně) během 6 měsíců před první dávkou.
     4. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA).
     5. Špatně kontrolovaná hypertenze, nestabilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzní léčbou v anamnéze podle hodnocení zkoušejícího.

  7. Aktivní virové infekce nebo následující:

     1. Aktivní infekce hepatitidy B (HBV) (definovaná jako HBsAg pozitivní a HBV DNA ≥ 2 × 10^3 IU/ml při screeningu, pokud hladiny HBV DNA neklesly na < 2 × 10^3 IU/ml po pravidelné antivirové léčbě, kdy v případě, že pacient může být způsobilý), nebo aktivní infekce hepatitidy C (HCV) (HCV RNA > centrální laboratorní ULN) při screeningu.
     2. HIV pozitivita při screeningu nebo známé jiné imunodeficitní onemocnění.
     3. Předchozí transplantace orgánů, transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace kostní dřeně.
  8. Další významná systémová onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, aktivního plicního onemocnění (např. aktivní tuberkulóza, intersticiální plicní onemocnění), které podle úsudku výzkumníka mohou ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo představovat vysoké riziko pro pacienta.

  9. Použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 během 2 týdnů před první dávkou nebo během období studie následovně:

     1. Inhibitory CYP3A4: azanavir, klarithromycin, erdafitinib, itrakonazol, ketokonazol, nafitamon, lettermovir, saquinavir, telithromycin, vinorelbin, grapefruit (džus).
     2. Induktory CYP3A4: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin, třezalka tečkovaná, rifapentin.

  10. Příjem některé z následujících protirakovinných terapií:

      1. Ozáření kostní dřeně nebo rozsáhlá radioterapie zahrnující více než 30 % kostní dřeně: do 4 týdnů před první dávkou.
      2. Paliativní radioterapie: do 7 dnů před prvním podáním.
      3. Jiné protinádorové léčby, jako je chemoterapie, cílená terapie (imunoterapie nebo jiná protilátková terapie), protinádorová čínská medicína nebo jiné: do 2 týdnů před první dávkou nebo do 5 poločasů léčby (podle toho, co je delší).
  11. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou (velký chirurgický zákrok definovaný jako chirurgický stupeň ≥ 3, s výjimkou zavedení centrálního žilního katétru, biopsie punkce tumoru a umístění gastrostomické trubice) nebo významné traumatické poranění, které se zcela nezhojilo.
  12. Účast na jiných klinických studiích do 4 týdnů před prvním podáním (s výjimkou těch, které nepoužívají hodnocená léčiva nebo hodnocené zdravotnické prostředky; jsou vyloučeni jedinci, kteří ukončili léčbu z jiných klinických studií a podstupují pouze následné sledování).
  13. Těžké tromboembolické příhody během 1 roku před první dávkou (např. cerebrovaskulární příhody [včetně přechodných ischemických ataků], hluboká žilní trombóza, plicní embolie) nebo tendence/riziko krvácení během 30 dnů před první dávkou (např. významné gastrointestinální krvácení).
  14. Těhotné nebo kojící ženy.
  15. Jiné okolnosti, jak určí zkoušející, kvůli kterým je pacient nevhodný pro účast v tomto klinickém hodnocení, jako jsou jiná závažná akutní nebo chronická onemocnění, která mohou zvýšit rizika související s pacientem ve studii, nebo laboratorní abnormality, které mohou narušovat interpretaci studie Výsledek.