切除可能な膵臓癌患者における術前補助療法としてのメソテリン標的CAR-T細胞：実現可能性研究 (CART)

PDAC 患者の管理において、術前補助療法の役割はそれほど確実ではありません。 膵臓がんに対する術前補助療法は、理論的には早期の全身転移を制御し、R0 切除率を向上させることができます (2)。 ESPAC-5 研究では、術前補助化学療法は切除可能境界領域の疾患を有する患者の切除率を増加させなかったが、全生存期間 (OS) を改善したようです (3)。 CONKO-007 試験では、化学療法に放射線を追加すると R0 切除率と完全病理学的奏効 (pCR) が改善されるが、OS には影響しないことが示されました (4)。

キメラ抗原受容体 (CAR) T 細胞療法は、膵臓がんの治療における新しいパラダイムとなる可能性があります。 メソテリン (MSLN) は、正常細胞ではほとんど発現されない 40 KDa の膜タンパク質ですが、中皮腫、肺がん、乳がん、卵巣がん、胃がん、膵臓がんなどのさまざまながん細胞では高度に発現しています。 MSLN は PDAC の約 80% で発現されます。

メソテリンは、腫瘍抗原 CA-125 (MUC16 としても知られる) の受容体です。 CA-125を発現する腫瘍は、胸腔または腹腔内の中皮細胞の表面でメソテリンと結合し、その結果、細胞接着が増加し、転移拡散が促進されます(5)。 膵臓がんでは、メソテリンは細胞の増殖、遊走、S 期細胞集団を増加させることによって腫瘍形成に役割を果たします。 正常なヒト組織では発現が限られているが、多くの癌では発現が高いため、癌治療にとって魅力的な腫瘍関連抗原となっています (6)。

PDAC 治療には MSLN を標的とするいくつかの免疫療法があり、これには抗体ベースの薬物 (モノクローナル抗体、抗体薬物複合体、免疫毒素)、ワクチン、および CART 細胞療法が含まれます。 例えば、MSLN を標的とする高親和性 Fv (可変フラグメント) とシュードモナス外毒素 A (PE) 融合体で構成される組換えタンパク質製剤 SS1P は、医薬品として臨床試験に入っています (7)。 また、ジスルフィド結合を含むコネクターを介してヒト抗 MSLN 抗体とメイタノイド チューブリン阻害剤 DM4 を結合させることによって作られる、抗体薬物複合体であるアネツマブ ラブタンシン (BAY 94-9343) もあります。 in vivo では、アネツマブ ラヴタニンは MSLN を発現する腫瘍に特異的に局在し、膵臓がん、卵巣がん、中皮腫およびその他の腫瘍の増殖を阻害します。 がんの治療における MSLN を標的とする CAR-T 細胞の安全性は、肺がんに関するいくつかの臨床試験でも検証されています (NCT01583686、NCT02414269、NCT01355965)。 中国科学院のLi Peng教授のグループは、MSLNを標的とする第3世代CAR-T細胞を設計し、ヒトPDAC細胞株、動物モデル、および進行悪性腫瘍患者4人での使用を検証した。 転移性 PDAC を患う 42 歳の男性において、MSLN 標的 CAR-T 治療は、数回の肝動脈注入と静脈内注入後に完全奏効をもたらしました。 これらの初期の症例により、これらの MSLN 標的 CAR-T 細胞の安全性が確認されました。

現在提案されている実現可能性研究では、研究者らは、MSLNを標的としたCAR-T細胞のPDACへのEUS誘導注入が腫瘍反応を誘導し、R0切除率を向上させ、患者の生存率の向上につながる可能性があると仮説を立てている。