CAR-T buňky cílené na mezotelin jako neoadjuvantní léčba u pacientů s resekabilním karcinomem pankreatu: studie proveditelnosti (CART)
Pankreatický duktální adenokarcinom (PDAC) je rakovina se závažnou prognózou, pouze asi 10 % pacientů žije 5 let po diagnóze. Primární chirurgická resekce je proveditelná asi u 10–15 % pacientů s časným stadiem onemocnění. Dalších 30–35 % pacientů má lokálně pokročilé onemocnění s invazí do velké vaskulatury, ale bez detekovatelných metastáz. Chirurgie nabízí šanci na vyléčení. Zavedení adjuvantní multiagens chemoterapie zlepšilo prognózu po operaci.
V managementu pacientů s PDAC je role neoadjuvantní terapie méně jistá. Neoadjuvantní terapie karcinomu pankreatu může teoreticky kontrolovat časné systémové šíření a zlepšit míru absence makroskopického nebo mikroskopického reziduálního tumoru (R0 resekce). Ve studii ESPAC-5 neoadjuvantní kombinovaná chemoterapie nezvýšila míru resekce u pacientů s hraničně resekabilním onemocněním, ale zdá se, že zlepšuje celkové přežití (OS).
Chimérický antigenní receptor (CAR) T-buněčná terapie může představovat nové paradigma v léčbě rakoviny pankreatu. Mesothelin (MSLN) je 40 kDa membránový protein neexprimovaný v normálních buňkách, ale vysoce exprimovaný v různých rakovinných buňkách, jako je mezoteliom, rakovina plic, prsu, vaječníků, žaludku a slinivky. MSLN je vyjádřeno asi 80 % PDAC.
Existuje několik imunoterapií zaměřených na MSLN pro léčbu PDAC, včetně léků na bázi protilátek (monoklonální protilátky, konjugáty protilátka-lék, imunotoxiny), vakcín a terapie CAR-T buňkami.
Bezpečnost CAR-T buněk zacílených na MSLN při léčbě rakoviny byla také ověřena v několika klinických studiích s rakovinou plic (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). Skupina profesora Li Penga z Čínské akademie věd navrhla třetí generaci CAR-T buněk zacílených na MSLN a ověřila jejich použití v lidských buněčných liniích PDAC, zvířecích modelech a u 4 pacientů s pokročilými malignitami. U 42letého muže s metastatickým PDAC vedla MSLN cílená léčba CAR-T ke kompletní odpovědi po několika infuzích do jaterních tepen a intravenózních infuzích. Tyto rané případy potvrdily bezpečnost těchto MSLN cílených CAR-T buněk.
V současné navrhované studii proveditelnosti výzkumník předpokládá, že injekce MSLN cílených CAR-T buněk do PDAC řízená EUS může vyvolat odpověď nádoru, zlepšit rychlost resekce R0 a přenést se do lepšího přežití pacientů.
Přehled studie
Detailní popis
V managementu pacientů s PDAC je role neoadjuvantní terapie méně jistá. Neoadjuvantní terapie karcinomu pankreatu může teoreticky kontrolovat časné systémové šíření a zlepšit míru R0 resekce (2). Ve studii ESPAC-5 neoadjuvantní kombinovaná chemoterapie nezvýšila míru resekce u pacientů s hraničně resekabilním onemocněním, ale zdá se, že zlepšuje celkové přežití (OS) [3]. Studie CONKO-007 ukázala, že přidání ozařování k chemoterapii zlepšilo míru resekce R0 a kompletní patologickou odpověď (pCR), ale nemělo dopad na OS (4).
Chimérický antigenní receptor (CAR) T-buněčná terapie může představovat nové paradigma v léčbě rakoviny pankreatu. Mesothelin (MSLN) je 40 kDa membránový protein minimálně exprimovaný v normálních buňkách, ale vysoce exprimovaný v různých rakovinných buňkách, jako je mezoteliom, rakovina plic, prsu, vaječníků, žaludku a slinivky. MSLN je vyjádřen v asi 80 % PDAC.
Mesothelin je receptor nádorového antigenu CA-125 (také známý jako MUC16). Nádor exprimující CA-125 se může kombinovat s mezotelinem na povrchu mezoteliálních buněk v pleurální nebo peritoneální dutině, což vede ke zvýšené buněčné adhezi a podpoře metastatické difúze (5). U rakoviny slinivky břišní hraje mezotelin roli v tumorigenezi zvýšením buněčné proliferace, migrace a buněčné populace S fáze. Jeho omezená exprese v normálních lidských tkáních a vysoká exprese v mnoha rakovinách z něj činí atraktivní antigen související s nádorem pro léčbu rakoviny (6).
Existuje několik imunoterapií zaměřených na MSLN pro léčbu PDAC, včetně léků na bázi protilátek (monoklonální protilátky, konjugáty protilátka-lék, imunotoxiny), vakcín a buněčné terapie CART. Například rekombinantní proteinový přípravek SS1P, který se skládá z vysoce afinitního Fv (variabilního fragmentu) cíleného na fúzi MSLN a Pseudomonas exotoxin A (PE), vstoupil do klinických studií jako lék (7). Existuje také konjugát protilátka-lék, Anetumab ravtansin (BAY 94-9343), který se vyrábí konjugací lidské anti-MSLN protilátky s maytaninoidním tubulinovým inhibitorem DM4 přes konektor obsahující disulfidovou vazbu. In vivo je anetumab ravtanin specificky lokalizován v nádorech, které exprimují MSLN a inhibuje růst rakoviny slinivky břišní, rakoviny vaječníků, mezoteliomu a dalších nádorů. Bezpečnost CAR-T buněk zacílených na MSLN při léčbě rakoviny byla také ověřena v několika klinických studiích s rakovinou plic (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). Skupina profesora Li Penga z Čínské akademie věd navrhla třetí generaci CAR-T buněk zacílených na MSLN a ověřila jejich použití v lidských buněčných liniích PDAC, zvířecích modelech a u 4 pacientů s pokročilými malignitami. U 42letého muže s metastatickým PDAC vedla MSLN cílená léčba CAR-T ke kompletní odpovědi po několika infuzích do jaterních tepen a intravenózních infuzích. Tyto rané případy potvrdily bezpečnost těchto MSLN cílených CAR-T buněk.
V současné navrhované studii proveditelnosti výzkumník předpokládá, že injekce MSLN cílených CAR-T buněk do PDAC řízená EUS může vyvolat odpověď nádoru, zlepšit rychlost R0 resekce a přenést se do lepšího přežití pacientů.
Typ studie
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
N.t.
-
Shatin, N.t., Hongkong
- Endoscopy Centre, Prince of Wales Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s histologicky potvrzeným karcinomem pankreatu plánovali kurativní resekci.
- Věk 18 až 70 let
- Měřitelné nádory podle RECIST 1.1s
- Stav výkonu ECOG 0 až 1
- Dostatečný počet T buněk odebraných lymfofarézou (CD3+ T buňky > 1x109).
- Pacienti se zachovanou orgánovou funkcí jak dokládá
Hematologické: Hemoglobin ≥ 8 g/dl; krevní destičky ≥ 75×109/l; INR<1,5; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5
x109/l; Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,4×109 /l
- Renální: Kreatinin < 1,5 ULN mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min
- Bilirubin <1,5 ULN μmol/l; ALT <3 IU/l; Albumin ≥30 g/l
- Ochota a schopnost poskytnout písemný, podepsaný informovaný souhlas
- Sexuálně aktivní subjekty musí být ochotny používat během léčby a po dobu 12 měsíců po poslední dávce přijatelnou metodu antikoncepce, jako je antikoncepce s dvojitou bariérou.
- Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a musí být ochotny podstoupit další těhotenské testy během studie.
- Ženy považované za potenciálně neplodné zahrnují ženy, které byly v menopauze alespoň 1 rok nebo měly podvázání vejcovodů alespoň 1 rok před screeningem, nebo které prodělaly totální hysterektomii
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s AIDS
- Pacienti se sérem HBsAg pozitivní
- Pacient má aktivní nebo nekontrolovanou infekci.
- Osoby se závažným onemocněním srdce, mozku, jater, ledvin nebo krvetvorby nebo psychózou, které nejsou vhodné pro chirurgickou resekci
- V prvním hodnotícím experimentu je expanzní schopnost T buněk aktivovaných magnetickými kuličkami CD3/CD28 menší než 5krát.
- Těhotné nebo kojící ženy
- Ti, kteří se účastní jiných klinických studií.
- Chronická pankreatitida nebo onemocnění IgG4 v anamnéze
- Pacienti, kteří vyžadují splenektomii během operace pro rakovinu slinivky břišní. Anamnéza druhého zhoubného nádoru kromě některého z následujících:
( • Karcinom in situ děložního čípku nebo nemelanomový karcinom kůže ) ( • Karcinom diagnostikovaný a kurativním způsobem léčený ≥ 5 let před leukaferézou bez následných známek recidivy rakoviny )
- Anamnéza nebo čekání na transplantaci orgánů, včetně transplantace jater
- Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: KOŠÍK MSLN
Endoskopická ultrazvukem řízená injekce CAR-T buněk cílených na mezotelin
|
Endoskopická ultrazvukem řízená injekce CAR-T buněk cílených na mezotelin
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
patologická reakce
Časové okno: 3 měsíce
|
Podíl velké patologické odpovědi na resekovaném vzorku nádoru pankreatu
|
3 měsíce
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra chirurgické resekce R0
Časové okno: 3 měsíce
|
Četnost R0 chirurgické resekce po EUS naváděné injekci MSLN-cílených CAR-T buněk
|
3 měsíce
|
|
Bez onemocnění a celkové přežití
Časové okno: 10 let
|
Bez onemocnění a celkové přežití
|
10 let
|
|
Radiologická odezva
Časové okno: 4 týdny
|
Radiologická odpověď podle RECIST 1.1 měřená na CT 4 týdny po injekci MSLN CAR-T řízené EUS (tj.
snížení objemu nádoru při vstupu do studie a 4 týdny po injekci MSLN CAR-T).
|
4 týdny
|
|
Závažná nežádoucí příhoda
Časové okno: 1 rok
|
Míra výskytu závažných nežádoucích příhod stupně III a vyšší.
|
1 rok
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: James Lau, MD, Prince of Wales Hospital
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Hassan R, Bullock S, Premkumar A, Kreitman RJ, Kindler H, Willingham MC, Pastan I. Phase I study of SS1P, a recombinant anti-mesothelin immunotoxin given as a bolus I.V. infusion to patients with mesothelin-expressing mesothelioma, ovarian, and pancreatic cancers. Clin Cancer Res. 2007 Sep 1;13(17):5144-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0869.
- Springfeld C, Ferrone CR, Katz MHG, Philip PA, Hong TS, Hackert T, Buchler MW, Neoptolemos J. Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2023 May;20(5):318-337. doi: 10.1038/s41571-023-00746-1. Epub 2023 Mar 17.
- Ghaneh P, Palmer D, Cicconi S, Jackson R, Halloran CM, Rawcliffe C, Sripadam R, Mukherjee S, Soonawalla Z, Wadsley J, Al-Mukhtar A, Dickson E, Graham J, Jiao L, Wasan HS, Tait IS, Prachalias A, Ross P, Valle JW, O'Reilly DA, Al-Sarireh B, Gwynne S, Ahmed I, Connolly K, Yim KL, Cunningham D, Armstrong T, Archer C, Roberts K, Ma YT, Springfeld C, Tjaden C, Hackert T, Buchler MW, Neoptolemos JP; European Study Group for Pancreatic Cancer. Immediate surgery compared with short-course neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine, FOLFIRINOX, or chemoradiotherapy in patients with borderline resectable pancreatic cancer (ESPAC5): a four-arm, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):157-168. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00348-X. Epub 2022 Dec 12.
- Fietkau R, Ghadimi M, Grützmann R, Wittel UA, Jacobasch L, Uhl W, Croner RS, Bechstein WO, Neumann UP, Waldschmidt D, Boeck SH, Moosmann N, Reinacher-Schick AC, Golcher H, Adler W, Semrau S, Kallies A, Hecht M, Tannapfel A, Oettle H. Randomized phase III trial of induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy or chemotherapy alone for nonresectable locally advanced pancreatic cancer: First results of the CONKO-007 trial. J Clin Oncol. 2022;40: issue 16 suppl.4008
- Chen SH, Hung WC, Wang P, Paul C, Konstantopoulos K. Mesothelin binding to CA125/MUC16 promotes pancreatic cancer cell motility and invasion via MMP-7 activation. Sci Rep. 2013;3:1870. doi: 10.1038/srep01870.
- Kachala SS, Bograd AJ, Villena-Vargas J, Suzuki K, Servais EL, Kadota K, Chou J, Sima CS, Vertes E, Rusch VW, Travis WD, Sadelain M, Adusumilli PS. Mesothelin overexpression is a marker of tumor aggressiveness and is associated with reduced recurrence-free and overall survival in early-stage lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2014 Feb 15;20(4):1020-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1862. Epub 2013 Dec 13. Erratum In: Clin Cancer Res. 2014 Jul 15;20(14):3896.
- Wang H, Chetty R, Hosseini M, Allende DS, Esposito I, Matsuda Y, Deshpande V, Shi J, Dhall D, Jang KT, Kim GE, Luchini C, Graham RP, Reid MD, Basturk O, Hruban RH, Krasinskas A, Klimstra DS, Adsay V; Pancreatobiliary Pathology Society. Pathologic Examination of Pancreatic Specimens Resected for Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Recommendations From the Pancreatobiliary Pathology Society. Am J Surg Pathol. 2022 Jun 1;46(6):754-764. doi: 10.1097/PAS.0000000000001853. Epub 2021 Dec 15.
- Park W, Chawla A, O'Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021 Sep 7;326(9):851-862. doi: 10.1001/jama.2021.13027. Erratum In: JAMA. 2021 Nov 23;326(20):2081. doi: 10.1001/jama.2021.19984.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- The Chinese University of Hong
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Studijní data/dokumenty
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .