Células CAR-T direcionadas à mesotelina como tratamento neoadjuvante em pacientes com câncer de pâncreas ressecáveis: um estudo de viabilidade (CART)

No manejo de pacientes com PDAC, o papel da terapia neoadjuvante é menos certo. A terapia neoadjuvante para o câncer de pâncreas pode, em teoria, controlar a disseminação sistêmica precoce e melhorar a taxa de ressecção R0 (2). No estudo ESPAC-5, a quimioterapia combinada neoadjuvante não aumentou a taxa de ressecção em pacientes com doença limítrofe ressecável, mas parece melhorar a sobrevida global (SG) (3). O ensaio CONKO-007 mostrou que a adição de radiação à quimioterapia melhorou a taxa de ressecção R0 e a resposta patológica completa (pCR), mas não teve impacto na OS (4).

A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) pode representar um novo paradigma no tratamento do câncer de pâncreas. A mesotelina (MSLN) é uma proteína de membrana de 40 KDa minimamente expressa em células normais, mas altamente expressa em uma variedade de células cancerosas, como mesotelioma, câncer de pulmão, mama, ovário, gástrico e pancreático. O MSLN é expresso em cerca de 80% do PDAC.

A mesotelina é o receptor do antígeno tumoral CA-125 (também conhecido como MUC16). O tumor que expressa CA-125 pode combinar-se com a mesotelina na superfície das células mesoteliais na cavidade pleural ou peritoneal, resultando no aumento da adesão celular e promovendo a difusão metastática (5). Nos cânceres de pâncreas, a mesotelina desempenha um papel na tumorigênese, aumentando a proliferação celular, a migração e a população de células em fase S. A sua expressão limitada em tecidos humanos normais e a sua elevada expressão em muitos cancros tornam-no num antigénio relacionado com tumores atraente para o tratamento do cancro (6).

Existem várias imunoterapias direcionadas ao MSLN para tratamento de PDAC, incluindo medicamentos à base de anticorpos (anticorpos monoclonais, conjugados anticorpo-fármaco, imunotoxinas), vacinas e terapia celular CART. Por exemplo, a preparação de proteína recombinante SS1P, que é composta por Fv de alta afinidade (fragmento variável) visando a fusão de MSLN e exotoxina A (PE) de Pseudomonas, entrou em ensaios clínicos como medicamento (7). Há também um conjugado anticorpo-droga, Anetumab ravtansina (BAY 94-9343), que é produzido pela conjugação do anticorpo humano anti-MSLN com o inibidor de tubulina maitaninóide DM4 através de um conector contendo ligação dissulfeto. In vivo, o anetumabe ravtanina está especificamente localizado em tumores que expressam MSLN e inibe o crescimento do câncer de pâncreas, câncer de ovário, mesotelioma e outros tumores. A segurança das células CAR-T direcionadas ao MSLN no tratamento de câncer também foi verificada em vários ensaios clínicos sobre câncer de pulmão (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). O grupo do professor Li Peng da Academia Chinesa de Ciências projetou células CAR-T de terceira geração visando MSLN e validou seu uso em linhagens de células PDAC humanas, modelos animais e em 4 pacientes com doenças malignas avançadas. Em um homem de 42 anos com PDAC metastático, o tratamento CAR-T direcionado ao MSLN levou à resposta completa após várias infusões na artéria hepática e infusão intravenosa. Esses primeiros casos confirmaram a segurança dessas células CAR-T direcionadas ao MSLN.

No atual estudo de viabilidade proposto, o pesquisador levanta a hipótese de que a injeção guiada por EUS de células CAR-T direcionadas a MSLN em PDAC pode induzir uma resposta tumoral, melhorar a taxa de ressecção R0 e se traduzir em melhor sobrevida do paciente.