Мезотелин-ориентированные CAR-T-клетки как неоадъювантное лечение у пациентов с резектабельным раком поджелудочной железы: технико-экономическое обоснование (CART)

В ведении пациентов с PDAC роль неоадъювантной терапии менее определена. Неоадъювантная терапия рака поджелудочной железы теоретически может контролировать раннее системное распространение и повысить частоту резекции R0 (2). В исследовании ESPAC-5 неоадъювантная комбинированная химиотерапия не увеличивала частоту резекций у пациентов с пограничным резектабельным заболеванием, но, по-видимому, улучшала общую выживаемость (ОВ) (3). Исследование CONKO-007 показало, что добавление лучевой терапии к химиотерапии улучшило частоту резекций R0 и полный патологический ответ (pCR), но не повлияло на общую выживаемость (4).

Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR) может представлять собой новую парадигму в лечении рака поджелудочной железы. Мезотелин (MSLN) представляет собой мембранный белок массой 40 кДа, минимально экспрессирующийся в нормальных клетках, но высоко экспрессируемый в различных раковых клетках, таких как мезотелиома, рак легких, молочной железы, яичников, желудка и поджелудочной железы. MSLN экспрессируется примерно в 80% PDAC.

Мезотелин является рецептором опухолевого антигена CA-125 (также известного как MUC16). Опухоль, экспрессирующая CA-125, может сочетаться с мезотелином на поверхности мезотелиальных клеток в плевральной или брюшной полости, что приводит к усилению адгезии клеток и способствует метастатической диффузии (5). При раке поджелудочной железы мезотелин играет роль в онкогенезе, увеличивая пролиферацию клеток, миграцию и популяцию клеток S-фазы. Его ограниченная экспрессия в нормальных тканях человека и высокая экспрессия при многих видах рака делают его привлекательным опухолевым антигеном для лечения рака (6).

Существует несколько методов иммунотерапии, нацеленных на MSLN для лечения PDAC, включая препараты на основе антител (моноклональные антитела, конъюгаты антитело-лекарство, иммунотоксины), вакцины и клеточную терапию CART. Например, препарат рекомбинантного белка SS1P, который состоит из высокоаффинного Fv (вариабельного фрагмента), нацеленного на MSLN, и слияния экзотоксина A (PE) Pseudomonas, прошел клинические испытания в качестве лекарственного средства (7). Существует также конъюгат антитело-лекарственное средство, анетумаб равтанзин (BAY 94-9343), который получают путем конъюгации человеческого антитела против MSLN с майтаниноидным ингибитором тубулина DM4 через соединитель, содержащий дисульфидную связь. In vivo анетумаб равтанин специфически локализуется в опухолях, экспрессирующих MSLN, и ингибирует рост рака поджелудочной железы, рака яичников, мезотелиомы и других опухолей. Безопасность CAR-T-клеток, нацеленных на MSLN, при лечении рака также была подтверждена в нескольких клинических исследованиях рака легких (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). Группа профессора Ли Пенга из Китайской академии наук разработала CAR-T-клетки третьего поколения, нацеленные на MSLN, и подтвердила их использование как на клеточных линиях PDAC человека, так и на животных моделях, а также у 4 пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями. У 42-летнего мужчины с метастатическим PDAC лечение CAR-T, нацеленное на MSLN, привело к полному ответу после нескольких инфузий в печеночную артерию и внутривенных инфузий. Эти ранние случаи подтвердили безопасность этих CAR-T-клеток, нацеленных на MSLN.

В предлагаемом в настоящее время технико-экономическом обосновании исследователь выдвигает гипотезу о том, что инъекция CAR-T-клеток, нацеленных на MSLN, в PDAC под контролем EUS может вызвать ответ опухоли, повысить скорость резекции R0 и привести к лучшей выживаемости пациентов.