Cellules CAR-T ciblées sur la mésothéline comme traitement néo-adjuvant chez les patients atteints de cancers du pancréas résécables : une étude de faisabilité (CART)

Dans la prise en charge des patients atteints de PDAC, le rôle du traitement néoadjuvant est moins certain. Le traitement néoadjuvant du cancer du pancréas peut en théorie contrôler la propagation systémique précoce et améliorer le taux de résection R0 (2). Dans l'étude ESPAC-5, la chimiothérapie combinée néoadjuvante n'a pas augmenté le taux de résection chez les personnes atteintes d'une maladie limite résécable, mais semble améliorer la survie globale (SG) (3). L'essai CONKO-007 a montré que l'ajout de radiothérapie à la chimiothérapie améliorait le taux de résection R0 et la réponse pathologique complète (pCR), mais n'avait pas d'impact sur la SG (4).

La thérapie par cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) pourrait représenter un nouveau paradigme dans le traitement du cancer du pancréas. La mésothéline (MSLN) est une protéine membranaire de 40 KDa peu exprimée dans les cellules normales, mais fortement exprimée dans diverses cellules cancéreuses, telles que le mésothéliome, le cancer du poumon, du sein, des ovaires, de l'estomac et du pancréas. MSLN est exprimé dans environ 80 % de la PDAC.

La mésothéline est le récepteur de l'antigène tumoral CA-125 (également connu sous le nom de MUC16). Les tumeurs exprimant le CA-125 peuvent se combiner à la mésothéline à la surface des cellules mésothéliales de la cavité pleurale ou péritonéale, entraînant une adhésion cellulaire accrue et favorisant la diffusion métastatique (5). Dans les cancers du pancréas, la mésothéline joue un rôle dans la tumorigenèse en augmentant la prolifération cellulaire, la migration et la population cellulaire en phase S. Son expression limitée dans les tissus humains normaux et sa forte expression dans de nombreux cancers en font un antigène tumoral attrayant pour le traitement du cancer (6).

Il existe plusieurs immunothérapies ciblant le MSLN pour le traitement PDAC, notamment des médicaments à base d'anticorps (anticorps monoclonaux, conjugués anticorps-médicament, immunotoxines), des vaccins et une thérapie cellulaire CART. Par exemple, la préparation de protéine recombinante SS1P, composée de Fv (fragment variable) de haute affinité ciblant MSLN et de fusion de l'exotoxine A (PE) de Pseudomonas, est entrée dans les essais cliniques en tant que médicament (7). Il existe également un conjugué anticorps-médicament, Anetumab ravtansine (BAY 94-9343), qui est fabriqué en conjuguant un anticorps anti-MSLN humain avec un inhibiteur de tubuline maytaninoïde DM4 via un connecteur contenant une liaison disulfure. In vivo, l'anetumab ravtanine est spécifiquement localisé dans les tumeurs qui expriment le MSLN et inhibe la croissance du cancer du pancréas, du cancer de l'ovaire, du mésothéliome et d'autres tumeurs. La sécurité des cellules CAR-T ciblant MSLN dans le traitement des cancers a également été vérifiée dans plusieurs essais cliniques sur les cancers du poumon (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). Le groupe du professeur Li Peng de l'Académie chinoise des sciences a conçu des cellules CAR-T de troisième génération ciblant MSLN et a validé leur utilisation dans des lignées cellulaires PDAC humaines, des modèles animaux et chez 4 patients atteints de tumeurs malignes avancées. Chez un homme de 42 ans atteint de PDAC métastatique, le traitement CAR-T ciblé par MSLN a conduit à une réponse complète après plusieurs perfusions dans l'artère hépatique et perfusion intraveineuse. Ces premiers cas ont confirmé la sécurité de ces cellules CAR-T ciblées par MSLN.

Dans l'étude de faisabilité actuelle proposée, le chercheur émet l'hypothèse que l'injection guidée par EUS de cellules CAR-T ciblées par MSLN dans le PDAC peut induire une réponse tumorale, améliorer le taux de résection R0 et se traduire par une meilleure survie des patients.