Auf Mesothelin ausgerichtete CAR-T-Zellen als neoadjuvante Behandlung bei Patienten mit resektablem Bauchspeicheldrüsenkrebs: eine Machbarkeitsstudie (CART)

Bei der Behandlung von Patienten mit PDAC ist die Rolle der neoadjuvanten Therapie weniger sicher. Eine neoadjuvante Therapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs kann theoretisch die frühe systemische Ausbreitung kontrollieren und die R0-Resektionsrate verbessern (2). In der ESPAC-5-Studie erhöhte die neoadjuvante Kombinationschemotherapie die Resektionsrate bei grenzwertig resektablen Erkrankungen nicht, schien aber das Gesamtüberleben (OS) zu verbessern (3). Die CONKO-007-Studie zeigte, dass die zusätzliche Bestrahlung zur Chemotherapie die R0-Resektionsrate und das vollständige pathologische Ansprechen (pCR) verbesserte, jedoch keinen Einfluss auf das OS hatte (4).

Die T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) könnte ein neues Paradigma in der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs darstellen. Mesothelin (MSLN) ist ein 40-kDa-Membranprotein, das in normalen Zellen minimal, in einer Vielzahl von Krebszellen wie Mesotheliom, Lungen-, Brust-, Eierstock-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs jedoch stark exprimiert wird. MSLN wird in etwa 80 % des PDAC ausgedrückt.

Mesothelin ist der Rezeptor des Tumorantigens CA-125 (auch bekannt als MUC16). Tumore, die CA-125 exprimieren, können sich mit Mesothelin auf der Oberfläche von Mesothelinzellen in der Pleura- oder Peritonealhöhle verbinden, was zu einer erhöhten Zelladhäsion und einer Förderung der metastatischen Diffusion führt (5). Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs spielt Mesothelin eine Rolle bei der Tumorentstehung, indem es die Zellproliferation, -migration und die Zellpopulation in der S-Phase steigert. Seine begrenzte Expression in normalen menschlichen Geweben und seine hohe Expression bei vielen Krebsarten machen es zu einem attraktiven tumorbezogenen Antigen für die Krebsbehandlung (6).

Es gibt mehrere Immuntherapien, die auf MSLN zur PDAC-Behandlung abzielen, darunter Medikamente auf Antikörperbasis (monoklonale Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Immuntoxine), Impfstoffe und CART-Zelltherapie. Beispielsweise wurde das rekombinante Proteinpräparat SS1P, das aus hochaffinem Fv (variablem Fragment) gegen MSLN und der Fusion von Pseudomonas-Exotoxin A (PE) besteht, als Medikament in die klinische Prüfung aufgenommen (7). Es gibt auch ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, Anetumab Ravtansin (BAY 94-9343), das durch Konjugation von humanem Anti-MSLN-Antikörper mit dem Maytaninoid-Tubulin-Inhibitor DM4 über ein Verbindungsstück mit Disulfidbindung hergestellt wird. In vivo ist Anetumab Ravtanin spezifisch in Tumoren lokalisiert, die MSLN exprimieren, und hemmt das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs, Mesotheliom und anderen Tumoren. Die Sicherheit von CAR-T-Zellen, die auf MSLN abzielen, bei der Behandlung von Krebserkrankungen wurde auch in mehreren klinischen Studien zu Lungenkrebserkrankungen bestätigt (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). Die Gruppe von Professor Li Peng an der Chinesischen Akademie der Wissenschaften entwarf CAR-T-Zellen der dritten Generation, die auf MSLN abzielen, und validierte ihre Verwendung sowohl in menschlichen PDAC-Zelllinien als auch in Tiermodellen und bei vier Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Erkrankungen. Bei einem 42-jährigen Mann mit metastasiertem PDAC führte die gezielte MSLN-CAR-T-Behandlung nach mehreren Leberarterieninfusionen und intravenösen Infusionen zu einem vollständigen Ansprechen. Diese frühen Fälle bestätigten die Sicherheit dieser MSLN-zielgerichteten CAR-T-Zellen.

In der aktuell vorgeschlagenen Machbarkeitsstudie gehen die Forscher davon aus, dass die EUS-gesteuerte Injektion von MSLN-zielgerichteten CAR-T-Zellen in PDAC eine Tumorreaktion auslösen, die R0-Resektionsrate verbessern und zu einem besseren Patientenüberleben führen kann.