절제 가능한 췌장암 환자의 신보조 치료법으로서의 메조텔린 표적 CAR-T 세포: 타당성 연구 (CART)
췌관선암종(PDAC)은 진단 후 5년까지 생존율이 약 10%에 불과할 정도로 예후가 심각한 암입니다. 일차 수술적 절제는 초기 질환 환자의 약 10~15%에서 가능합니다. 또 다른 30~35%의 환자는 주요 혈관계로 침범했지만 감지할 수 있는 전이가 없는 국소적으로 진행된 질병을 갖고 있습니다. 수술은 치료의 기회를 제공합니다. 보조 다제제 화학요법의 도입으로 수술 후 예후가 향상되었습니다.
PDAC 환자 관리에서 신보강 요법의 역할은 덜 확실합니다. 췌장암에 대한 신보강 요법은 이론적으로 초기 전신 확산을 제어하고 육안 또는 현미경 잔존 종양이 없는 비율(R0 절제)을 향상시킬 수 있습니다. ESPAC-5 연구에서 신보강 병용 화학요법은 경계성 절제 가능 질환이 있는 환자의 절제율을 증가시키지 않았지만 전체 생존율(OS)을 향상시키는 것으로 나타났습니다.
키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료법은 췌장암 치료에 새로운 패러다임을 제시할 수 있다. 메조텔린(MSLN)은 40KDa의 막 단백질로 정상 세포에서는 발현되지 않지만 중피종, 폐암, 유방암, 난소암, 위암, 췌장암 등 다양한 암세포에서 높게 발현됩니다. MSLN은 PDAC의 약 80%로 발현됩니다.
PDAC 치료를 위해 MSLN을 표적으로 하는 면역요법에는 항체 기반 약물(단클론 항체, 항체-약물 결합체, 면역독소), 백신, CAR-T 세포 요법 등 여러 가지가 있습니다.
암 치료에서 MSLN을 표적으로 하는 CAR-T 세포의 안전성은 폐암에 대한 여러 임상 시험에서도 검증되었습니다(NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). 중국 과학 아카데미의 Li Peng 교수 그룹은 MSLN을 표적으로 하는 3세대 CAR-T 세포를 설계하고 인간 PDAC 세포주, 동물 모델 및 진행성 악성 종양 환자 4명 모두에서 그 용도를 검증했습니다. 전이성 PDAC를 앓고 있는 42세 남성의 경우, MSLN 표적 CAR-T 치료는 여러 번의 간동맥 주입 및 정맥 주입 후 완전 반응을 보였습니다. 이러한 초기 사례에서는 MSLN 표적 CAR-T 세포의 안전성이 확인되었습니다.
현재 제안된 타당성 연구에서 연구원은 EUS 유도에 따라 MSLN 표적 CAR-T 세포를 PDAC에 주입하면 종양 반응을 유도하고 R0 절제율을 향상시키며 환자 생존율을 높일 수 있다는 가설을 세웠습니다.
연구 개요
상세 설명
PDAC 환자 관리에서 신보강 요법의 역할은 덜 확실합니다. 췌장암에 대한 신보강 요법은 이론적으로 초기 전신 확산을 제어하고 R0 절제율을 향상시킬 수 있습니다(2). ESPAC-5 연구에서 신보조 병용 화학요법은 경계성 절제 가능 질환이 있는 환자의 절제율을 증가시키지 않았지만 전체 생존율(OS)을 향상시키는 것으로 나타났습니다(3). CONKO-007 시험에서는 화학요법에 방사선을 추가하면 R0 절제율과 완전 병리학적 반응(pCR)이 향상되었지만 전체 생존(OS)에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다(4).
키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료법은 췌장암 치료에 새로운 패러다임을 제시할 수 있다. 메조텔린(MSLN)은 정상 세포에서는 최소한으로 발현되는 40KDa 막 단백질이지만 중피종, 폐암, 유방암, 난소암, 위암 및 췌장암과 같은 다양한 암세포에서는 높게 발현됩니다. MSLN은 PDAC의 약 80%에서 발현됩니다.
메조텔린은 종양 항원 CA-125(MUC16으로도 알려짐)의 수용체입니다. CA-125를 발현하는 종양은 흉막강이나 복강 내 중피 세포 표면의 메조텔린과 결합하여 세포 접착을 증가시키고 전이성 확산을 촉진할 수 있습니다(5). 췌장암에서 메조텔린은 세포 증식, 이동 및 S기 세포 집단을 증가시켜 종양 형성에 역할을 합니다. 정상적인 인간 조직에서의 제한된 발현과 많은 암에서의 높은 발현으로 인해 암 치료를 위한 매력적인 종양 관련 항원이 됩니다(6).
PDAC 치료를 위해 MSLN을 표적으로 삼는 항체 기반 약물(단클론 항체, 항체-약물 접합체, 면역독소), 백신, CART 세포 치료법을 포함하는 여러 가지 면역 치료법이 있습니다. 예를 들어, MSLN을 표적으로 하는 고친화도 Fv(가변 단편)와 슈도모나스 외독소 A(PE) 융합체로 구성된 재조합 단백질 제제 SS1P는 약물로 임상 시험에 들어갔습니다(7). 항체-약물 접합체인 Anetumab ravtansine(BAY 94-9343)도 있는데, 이는 인간 항MSLN 항체와 메이타니노이드 튜불린 억제제 DM4를 이황화 결합이 포함된 커넥터를 통해 접합시켜 만든 것입니다. 생체 내에서 아네투맙 라브타닌은 MSLN을 발현하는 종양에 특이적으로 국한되어 췌장암, 난소암, 중피종 및 기타 종양의 성장을 억제합니다. 암 치료에서 MSLN을 표적으로 하는 CAR-T 세포의 안전성은 폐암에 대한 여러 임상 시험에서도 검증되었습니다(NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). 중국 과학 아카데미의 Li Peng 교수 그룹은 MSLN을 표적으로 하는 3세대 CAR-T 세포를 설계하고 인간 PDAC 세포주, 동물 모델 및 진행성 악성 종양 환자 4명 모두에서 그 용도를 검증했습니다. 전이성 PDAC를 앓고 있는 42세 남성의 경우, MSLN 표적 CAR-T 치료는 여러 번의 간동맥 주입 및 정맥 주입 후 완전 반응을 보였습니다. 이러한 초기 사례에서는 MSLN 표적 CAR-T 세포의 안전성이 확인되었습니다.
현재 제안된 타당성 연구에서 연구원은 EUS 유도에 따라 MSLN 표적 CAR-T 세포를 PDAC에 주입하면 종양 반응을 유도하고 R0 절제율을 개선하며 환자 생존율을 높일 수 있다는 가설을 세웠습니다.
연구 유형
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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N.t.
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Shatin, N.t., 홍콩
- Endoscopy Centre, Prince of Wales Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 조직학적으로 확인된 췌장암 환자는 근치적 절제가 계획되어 있습니다.
- 18세 ~ 70세
- RECIST 1.1s에 따라 측정 가능한 종양
- ECOG 수행 상태 0~1
- 림프구 채취를 통해 충분한 수의 T 세포를 채취합니다(CD3+ T 세포 > 1x109).
- 다음의 증거로 장기 기능이 보존된 환자
혈액학적: 헤모글로빈 ≥ 8g/dL; 혈소판 ≥ 75×109/L; INR≤1.5; 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5
×109/L; 절대 림프구 수 ≥ 0.4×109 /L
- 신장: 크레아티닌 < 1.5 ULN mg/dL 또는 크레아티닌 청소율 ≥40 ml/min
- 빌리루빈 <1.5 ULN μmol/L; ALT <3 IU/L; 알부민 ≥30g/L
- 서면으로 서명된 사전 동의를 제공할 의향과 능력이 있음
- 성적으로 활동적인 피험자는 치료 기간 및 마지막 투여 후 12개월 동안 이중 장벽 피임과 같은 허용 가능한 피임 방법을 기꺼이 사용해야 합니다.
- 가임기 여성은 스크리닝 시 혈청 임신 검사에서 음성 반응을 보여야 하며 연구 기간 동안 추가 임신 검사를 받을 의지가 있어야 합니다.
- 가임 가능성이 없는 여성으로 간주되는 여성에는 최소 1년 동안 폐경 상태였거나 선별검사 전 최소 1년 동안 난관 결찰술을 받았거나 자궁절제술을 받은 여성이 포함됩니다.
제외 기준:
- 에이즈 환자
- 혈청 HBsAg 양성 환자
- 환자에게 활동성 또는 통제되지 않는 감염이 있습니다.
- 심각한 심장, 뇌, 간, 신장, 조혈 질환 또는 정신병이 있어 수술적 절제가 적합하지 않은 피험자
- 첫 번째 평가 실험에서 CD3/CD28 자기 비드에 의해 활성화된 T 세포의 확장 능력은 5배 미만이었습니다.
- 임신 또는 수유 중인 여성
- 기타 임상시험에 참여하고 있는 자
- 만성 췌장염 또는 IgG4 질환의 병력
- 췌장암 수술 중 비장절제술이 필요한 환자. 다음 중 하나를 제외한 2차 악성 종양의 병력:
( • 자궁경부 상피내암종 또는 비흑색종 피부암 ) ( • 백혈구분리술을 시행하기 5년 이상 전에 암 진단을 받고 완치되었으며 차후 암 재발의 증거가 없는 경우)
- 간 이식을 포함한 장기 이식 병력 또는 대기자
- 연구자가 판단할 때 피험자가 임상시험 참여에 부적합하다고 판단하는 모든 상태
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: MSLN 카트
메조텔린 표적 CAR-T 세포의 내시경 초음파 유도 주사
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메조텔린 표적 CAR-T 세포의 내시경 초음파 유도 주사
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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병리학적 반응
기간: 3 개월
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절제된 췌장 종양 검체의 주요 병리학적 반응 비율
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3 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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R0 수술적 절제율
기간: 3 개월
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MSLN 표적 CAR-T 세포의 EUS 유도 주사 후 R0 수술적 절제율
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3 개월
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무병 및 전체 생존
기간: 10년
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무병 및 전체 생존
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10년
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방사선학적 반응
기간: 4 주
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EUS 유도 MSLN CAR-T 주사 4주 후 CT에서 측정된 RECIST 1.1에 따른 방사선학적 반응(즉,
시험 시작 시 및 MSLN CAR-T 주사 후 4주 동안 종양 부피 감소).
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4 주
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심각한 부작용
기간: 일년
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3등급 이상의 중대한 이상반응 발생률.
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일년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: James Lau, MD, Prince of Wales Hospital
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Hassan R, Bullock S, Premkumar A, Kreitman RJ, Kindler H, Willingham MC, Pastan I. Phase I study of SS1P, a recombinant anti-mesothelin immunotoxin given as a bolus I.V. infusion to patients with mesothelin-expressing mesothelioma, ovarian, and pancreatic cancers. Clin Cancer Res. 2007 Sep 1;13(17):5144-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0869.
- Springfeld C, Ferrone CR, Katz MHG, Philip PA, Hong TS, Hackert T, Buchler MW, Neoptolemos J. Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2023 May;20(5):318-337. doi: 10.1038/s41571-023-00746-1. Epub 2023 Mar 17.
- Ghaneh P, Palmer D, Cicconi S, Jackson R, Halloran CM, Rawcliffe C, Sripadam R, Mukherjee S, Soonawalla Z, Wadsley J, Al-Mukhtar A, Dickson E, Graham J, Jiao L, Wasan HS, Tait IS, Prachalias A, Ross P, Valle JW, O'Reilly DA, Al-Sarireh B, Gwynne S, Ahmed I, Connolly K, Yim KL, Cunningham D, Armstrong T, Archer C, Roberts K, Ma YT, Springfeld C, Tjaden C, Hackert T, Buchler MW, Neoptolemos JP; European Study Group for Pancreatic Cancer. Immediate surgery compared with short-course neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine, FOLFIRINOX, or chemoradiotherapy in patients with borderline resectable pancreatic cancer (ESPAC5): a four-arm, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):157-168. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00348-X. Epub 2022 Dec 12.
- Fietkau R, Ghadimi M, Grützmann R, Wittel UA, Jacobasch L, Uhl W, Croner RS, Bechstein WO, Neumann UP, Waldschmidt D, Boeck SH, Moosmann N, Reinacher-Schick AC, Golcher H, Adler W, Semrau S, Kallies A, Hecht M, Tannapfel A, Oettle H. Randomized phase III trial of induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy or chemotherapy alone for nonresectable locally advanced pancreatic cancer: First results of the CONKO-007 trial. J Clin Oncol. 2022;40: issue 16 suppl.4008
- Chen SH, Hung WC, Wang P, Paul C, Konstantopoulos K. Mesothelin binding to CA125/MUC16 promotes pancreatic cancer cell motility and invasion via MMP-7 activation. Sci Rep. 2013;3:1870. doi: 10.1038/srep01870.
- Kachala SS, Bograd AJ, Villena-Vargas J, Suzuki K, Servais EL, Kadota K, Chou J, Sima CS, Vertes E, Rusch VW, Travis WD, Sadelain M, Adusumilli PS. Mesothelin overexpression is a marker of tumor aggressiveness and is associated with reduced recurrence-free and overall survival in early-stage lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2014 Feb 15;20(4):1020-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1862. Epub 2013 Dec 13. Erratum In: Clin Cancer Res. 2014 Jul 15;20(14):3896.
- Wang H, Chetty R, Hosseini M, Allende DS, Esposito I, Matsuda Y, Deshpande V, Shi J, Dhall D, Jang KT, Kim GE, Luchini C, Graham RP, Reid MD, Basturk O, Hruban RH, Krasinskas A, Klimstra DS, Adsay V; Pancreatobiliary Pathology Society. Pathologic Examination of Pancreatic Specimens Resected for Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Recommendations From the Pancreatobiliary Pathology Society. Am J Surg Pathol. 2022 Jun 1;46(6):754-764. doi: 10.1097/PAS.0000000000001853. Epub 2021 Dec 15.
- Park W, Chawla A, O'Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021 Sep 7;326(9):851-862. doi: 10.1001/jama.2021.13027. Erratum In: JAMA. 2021 Nov 23;326(20):2081. doi: 10.1001/jama.2021.19984.
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