Mesothelin-målrettede CAR-T-celler som en neo-adjuverende behandling hos patienter med resektabel bugspytkirtelkræft: en gennemførlighedsundersøgelse (CART)

I behandlingen af ​​patienter med PDAC er neoadjuverende terapis rolle mindre sikker. Neoadjuverende terapi for bugspytkirtelkræft kan i teorien kontrollere tidlig systemisk spredning og forbedre raten af ​​R0-resektion (2). I ESPAC-5-studiet øgede neoadjuverende kombinationskemoterapi ikke frekvensen af ​​resektion, der havde borderline-resekterbar sygdom, men ser ud til at forbedre den samlede overlevelse (OS) (3). CONKO-007-forsøget viste, at tilføjelsen af ​​stråling til kemoterapi forbedrede R0-resektionshastigheden og fuldstændig patologisk respons (pCR), men ikke påvirkede OS (4).

Chimeric antigen receptor (CAR) T-celleterapi kan repræsentere et nyt paradigme i behandlingen af ​​bugspytkirtelkræft. Mesothelin (MSLN) er et 40 KDa membranprotein, der er minimalt udtrykt i normale celler, men stærkt udtrykt i en række forskellige cancerceller, såsom lungehindekræft, lunge-, bryst-, ovarie-, mave- og bugspytkirtelkræft. MSLN udtrykkes i omkring 80 % af PDAC.

Mesothelin er receptoren for tumorantigen CA-125 (også kendt som MUC16). Tumor, der udtrykker CA-125, kan kombineres med mesothelin på overfladen af ​​mesotelceller i pleura- eller peritonealhulen, hvilket resulterer i øget celleadhæsion og fremmer metastatisk diffusion (5). I bugspytkirtelkræft spiller mesothelin en rolle i tumorigenese ved at øge celleproliferation, migration og S-fase cellepopulation. Dens begrænsede ekspression i normalt humant væv og høj ekspression i mange kræftformer gør det til et attraktivt tumorrelateret antigen til cancerbehandling (6).

Der er flere immunterapier rettet mod MSLN til PDAC-behandling, herunder antistofbaserede lægemidler (monoklonale antistoffer, antistof-lægemiddelkonjugater, immuntoksiner), vacciner og CART-celleterapi. For eksempel er det rekombinante proteinpræparat SS1P, som er sammensat af højaffinitets-Fv (variabelt fragment) rettet mod MSLN og Pseudomonas exotoxin A (PE)-fusion, gået ind i kliniske forsøg som lægemiddel (7). Der er også et antistof-lægemiddelkonjugat, Anetumab ravtansin (BAY 94-9343), som er fremstillet ved at konjugere humant anti-MSLN-antistof med maytaninoid tubulinhæmmer DM4 gennem en konnektor, der indeholder disulfidbinding. In vivo er anetumab ravtanin specifikt lokaliseret i tumorer, der udtrykker MSLN og hæmmer væksten af ​​bugspytkirtelkræft, ovariecancer, mesotheliom og andre tumorer. Sikkerheden af ​​CAR-T-celler rettet mod MSLN i behandlingen af ​​cancer er også blevet verificeret i adskillige kliniske forsøg med lungecancer (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). Professor Li Pengs gruppe ved det kinesiske videnskabsakademi designede tredje generations CAR-T-celler rettet mod MSLN og validerede deres anvendelse i både humane PDAC-cellelinjer, dyremodeller og i 4 patienter med fremskredne maligniteter. Hos en 42-årig mand med metastatisk PDAC førte MSLN-målrettet CAR-T-behandling til fuldstændig respons efter adskillige hepatiske arterieinfusioner og intravenøs infusion. Disse tidlige tilfælde bekræftede sikkerheden af ​​disse MSLN-målrettede CAR-T-celler.

I den nuværende foreslåede feasibility-undersøgelse antager forskeren, at EUS-guidet injektion af MSLN-målrettede CAR-T-celler i PDAC kan inducere en tumorrespons, forbedre hastigheden af ​​R0-resektion og omsætte til bedre patientoverlevelse.