Mesoteliiniin kohdistetut CAR-T-solut neoadjuvanttihoitona potilailla, joilla on resekoitava haimasyöpä: toteutettavuustutkimus (CART)
Haiman duktaalinen adenokarsinooma (PDAC) on vakavan ennusteen syöpä, ja vain noin 10 % potilaista on elossa 5 vuotta diagnoosin jälkeen. Primaarikirurginen resektio on mahdollista noin 10-15 %:lla potilaista, joilla on alkuvaiheen sairaus. Toisella 30–35 %:lla potilaista on paikallisesti edennyt sairaus, joka on tunkeutunut suuriin verisuoniin, mutta ilman havaittavia etäpesäkkeitä. Leikkaus tarjoaa mahdollisuuden parantua. Adjuvanttisen usean aineen kemoterapian käyttöönotto on parantanut ennustetta leikkauksen jälkeen.
PDAC-potilaiden hoidossa neoadjuvanttihoidon rooli on vähemmän varma. Haimasyövän neoadjuvanttihoito voi teoriassa hallita varhaista systeemistä leviämistä ja parantaa makroskooppisen tai mikroskooppisen jäännöskasvaimen puuttumista (R0-resektio). ESPAC-5-tutkimuksessa neoadjuvanttiyhdistelmä kemoterapia ei lisännyt resektiota niillä, joilla oli resektoitavissa oleva sairaus, mutta näyttää parantavan kokonaiseloonjäämistä (OS).
Kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluterapia voi edustaa uutta paradigmaa haimasyövän hoidossa. Mesoteliini (MSLN) on 40 kDa:n kalvoproteiini, jota ei ilmennetä normaaleissa soluissa, mutta se ilmentyy voimakkaasti useissa syöpäsoluissa, kuten mesotelioomassa, keuhko-, rinta-, munasarja-, maha- ja haimasyövässä. MSLN ilmaistaan noin 80 % PDAC:sta.
PDAC-hoitoon on olemassa useita MSLN:n kohteena olevia immunoterapioita, mukaan lukien vasta-ainepohjaiset lääkkeet (monoklonaaliset vasta-aineet, vasta-aine-lääkekonjugaatit, immunotoksiinit), rokotteet ja CAR-T-soluterapia.
MSLN:hen kohdistuvien CAR-T-solujen turvallisuus syöpien hoidossa on myös varmistettu useissa keuhkosyöpää koskevissa kliinisissä tutkimuksissa (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). Professori Li Pengin ryhmä Kiinan tiedeakatemiassa suunnitteli kolmannen sukupolven CAR-T-soluja, jotka kohdistuvat MSLN:ään, ja validoivat niiden käytön sekä ihmisen PDAC-solulinjoissa, eläinmalleissa että 4 potilaalla, joilla oli edennyt pahanlaatuinen kasvain. 42-vuotiaalla miehellä, jolla oli metastaattinen PDAC, MSLN-kohdennettu CAR-T-hoito johti täydelliseen vasteeseen useiden maksavaltimoinfuusioiden ja suonensisäisten infuusioiden jälkeen. Nämä varhaiset tapaukset vahvistivat näiden MSLN-kohdennettujen CAR-T-solujen turvallisuuden.
Tässä ehdotetussa toteutettavuustutkimuksessa tutkija olettaa, että EUS-ohjattu MSLN-kohdennettujen CAR-T-solujen injektio PDAC:hen voi indusoida kasvainvasteen, parantaa R0-resektionopeutta ja parantaa potilaan eloonjäämistä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
PDAC-potilaiden hoidossa neoadjuvanttihoidon rooli on vähemmän varma. Haimasyövän neoadjuvanttihoito voi teoriassa hallita varhaista systeemistä leviämistä ja parantaa R0-resektionopeutta (2). ESPAC-5-tutkimuksessa neoadjuvanttiyhdistelmä kemoterapia ei lisännyt resektioprosenttia niillä, joilla oli resektoitavissa oleva sairaus, mutta näyttää parantavan kokonaiseloonjäämistä (3). CONKO-007-tutkimus osoitti, että säteilyn lisääminen kemoterapiaan paransi R0-resektionopeutta ja täydellistä patologista vastetta (pCR), mutta ei vaikuttanut käyttöjärjestelmään (4).
Kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluterapia voi edustaa uutta paradigmaa haimasyövän hoidossa. Mesoteliini (MSLN) on 40 kDa:n kalvoproteiini, joka ilmentyy minimaalisesti normaaleissa soluissa, mutta ekspressoituu voimakkaasti useissa syöpäsoluissa, kuten mesoteliooma-, keuhko-, rinta-, munasarja-, maha- ja haimasyövässä. MSLN ilmaistaan noin 80 %:ssa PDAC:sta.
Mesoteliini on kasvainantigeenin CA-125 (tunnetaan myös nimellä MUC16) reseptori. CA-125:tä ilmentävä kasvain voi yhdistyä mesoteliinin kanssa mesoteelisolujen pinnalla keuhkopussin tai vatsaontelon ontelossa, mikä johtaa lisääntyneeseen soluadheesioon ja edistää metastaattista diffuusiota (5). Haimasyövissä mesoteliinilla on rooli kasvaimen muodostumisessa lisäämällä solujen lisääntymistä, migraatiota ja S-vaiheen solupopulaatiota. Sen rajallinen ilmentyminen normaaleissa ihmiskudoksissa ja korkea ilmentyminen monissa syövissä tekevät siitä houkuttelevan kasvaimeen liittyvän antigeenin syövän hoidossa (6).
On olemassa useita immunoterapioita, jotka kohdistuvat MSLN:ään PDAC-hoitoon, mukaan lukien vasta-ainepohjaiset lääkkeet (monoklonaaliset vasta-aineet, vasta-aine-lääkekonjugaatit, immunotoksiinit), rokotteet ja CART-soluterapia. Esimerkiksi rekombinanttiproteiinivalmiste SS1P, joka koostuu korkean affiniteetin Fv:stä (muuttuva fragmentti), joka kohdistuu MSLN:n ja Pseudomonas-eksotoksiini A:n (PE) fuusioon, on päässyt kliinisiin kokeisiin lääkkeenä (7). On myös vasta-aine-lääkekonjugaatti, anetumabiravtansiini (BAY 94-9343), joka valmistetaan konjugoimalla ihmisen anti-MSLN-vasta-aine maytaninoiditubuliini-inhibiittorin DM4 kanssa disulfidisidoksen sisältävän liittimen kautta. In vivo anetumabiravtaniinia esiintyy erityisesti kasvaimissa, jotka ilmentävät MSLN:ää ja estävät haimasyövän, munasarjasyövän, mesoteliooman ja muiden kasvainten kasvua. MSLN:hen kohdistuvien CAR-T-solujen turvallisuus syöpien hoidossa on myös varmistettu useissa keuhkosyöpää koskevissa kliinisissä tutkimuksissa (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). Professori Li Pengin ryhmä Kiinan tiedeakatemiassa suunnitteli kolmannen sukupolven CAR-T-soluja, jotka kohdistuvat MSLN:ään, ja validoivat niiden käytön sekä ihmisen PDAC-solulinjoissa, eläinmalleissa että 4 potilaalla, joilla oli edennyt pahanlaatuinen kasvain. 42-vuotiaalla miehellä, jolla oli metastaattinen PDAC, MSLN-kohdennettu CAR-T-hoito johti täydelliseen vasteeseen useiden maksavaltimoinfuusion ja suonensisäisen infuusion jälkeen. Nämä varhaiset tapaukset vahvistivat näiden MSLN-kohdennettujen CAR-T-solujen turvallisuuden.
Nykyisessä ehdotetussa toteutettavuustutkimuksessa tutkija olettaa, että EUS-ohjattu MSLN-kohdennettujen CAR-T-solujen injektio PDAC:hen voi indusoida kasvainvasteen, parantaa R0-resektionopeutta ja parantaa potilaan eloonjäämistä.
Opintotyyppi
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
N.t.
-
Shatin, N.t., Hong Kong
- Endoscopy Centre, Prince of Wales Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaille, joilla on histologisesti vahvistettu haimasyöpä, suunnitellaan parantavaa resektiota.
- Ikä 18-70 vuotta
- Mitattavissa olevat kasvaimet RECIST 1.1s:n mukaan
- ECOG-suorituskykytila 0 - 1
- Riittävä määrä T-soluja otettu lymfofareesilla (CD3+ T-solut > 1x109).
- Potilaat, joiden elinten toiminta on säilynyt, mikä osoittaa
Hematologiset: Hemoglobiini ≥ 8g/dl; Verihiutale ≥ 75 × 109/L; INR<1,5; Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5
× 109 /L; Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0,4 × 109 /l
- Munuaiset: Kreatiniini < 1,5 ULN mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma ≥40 ml/min
- Bilirubiini <1,5 ULN μmol/L; ALT <3 IU/L; Albumiini ≥30 g/l
- Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen, allekirjoitettu tietoinen suostumus
- Seksuaalisesti aktiivisten henkilöiden on oltava valmiita käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, kuten kaksoisesteehkäisyä hoidon aikana ja 12 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja he ovat valmiita tekemään lisäraskaustestejä tutkimuksen aikana.
- Ei-hedelmöitysikäisiä naisia ovat naiset, jotka ovat olleet vaihdevuosissa vähintään 1 vuoden tai joilla on ollut munanjohdinsidonta vähintään 1 vuosi ennen seulontaa tai joille on tehty täydellinen kohdunpoisto
Poissulkemiskriteerit:
- AIDS-potilaat
- Potilaat, joiden seerumin HBsAg-positiivinen
- Potilaalla on aktiivinen tai hallitsematon infektio.
- Potilaat, joilla on vakavia sydän-, aivo-, maksa-, munuais- tai hematopoieettisia sairauksia tai psykoosia, jotka eivät sovellu kirurgiseen resektioon
- Ensimmäisessä arviointikokeessa CD3/CD28-magneettihelmien aktivoimien T-solujen laajenemiskyky on alle 5-kertainen.
- Raskaana oleville tai imettäville naisille
- Ne, jotka osallistuvat muihin kliinisiin tutkimuksiin.
- Aiempi krooninen haimatulehdus tai IgG4-sairaus
- Potilaat, jotka tarvitsevat pernan poistoa haimasyövän leikkauksen aikana. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia paitsi mitä tahansa seuraavista:
( • Kohdunkaulan karsinooma in situ tai ei-melanooma ihosyöpä) ( • Syöpä, joka on diagnosoitu ja hoidettu ≥ 5 vuotta ennen leukafereesia, eikä syövän uusiutumisesta ole myöhempiä todisteita)
- Aiempi tai odottanut elinsiirtoa, mukaan lukien maksansiirto
- Mikä tahansa ehto, joka tutkijan mielestä tekee tutkittavan sopimattoman tutkimukseen osallistumiseen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: MSLN CART
Endoskooppinen ultraääniohjattu mesoteliiniin kohdistettujen CAR-T-solujen injektio
|
Endoskooppinen ultraääniohjattu mesoteliiniin kohdistettujen CAR-T-solujen injektio
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
patologinen vaste
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Suuren patologisen vasteen osuus resektoidusta haimakasvainnäytteestä
|
3 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
R0 kirurgisen resektion nopeus
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
R0-kirurgisen resektion määrä EUS-ohjatun MSLN-kohdennettujen CAR-T-solujen injektion jälkeen
|
3 kuukautta
|
|
Taudista vapaa ja yleinen eloonjääminen
Aikaikkuna: 10 vuotta
|
Taudista vapaa ja yleinen eloonjääminen
|
10 vuotta
|
|
Radiologinen vaste
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
RECIST 1.1:n mukainen radiologinen vaste mitattuna TT:llä 4 viikkoa EUS-ohjatun MSLN CAR-T -injektion jälkeen (ts.
kasvaimen tilavuuden väheneminen tutkimukseen tullessa ja 4 viikkoa MSLN CAR-T -injektion jälkeen).
|
4 viikkoa
|
|
Vakava haittatapahtuma
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Asteen III ja sitä korkeampien vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus.
|
1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: James Lau, MD, Prince of Wales Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Hassan R, Bullock S, Premkumar A, Kreitman RJ, Kindler H, Willingham MC, Pastan I. Phase I study of SS1P, a recombinant anti-mesothelin immunotoxin given as a bolus I.V. infusion to patients with mesothelin-expressing mesothelioma, ovarian, and pancreatic cancers. Clin Cancer Res. 2007 Sep 1;13(17):5144-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0869.
- Springfeld C, Ferrone CR, Katz MHG, Philip PA, Hong TS, Hackert T, Buchler MW, Neoptolemos J. Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2023 May;20(5):318-337. doi: 10.1038/s41571-023-00746-1. Epub 2023 Mar 17.
- Ghaneh P, Palmer D, Cicconi S, Jackson R, Halloran CM, Rawcliffe C, Sripadam R, Mukherjee S, Soonawalla Z, Wadsley J, Al-Mukhtar A, Dickson E, Graham J, Jiao L, Wasan HS, Tait IS, Prachalias A, Ross P, Valle JW, O'Reilly DA, Al-Sarireh B, Gwynne S, Ahmed I, Connolly K, Yim KL, Cunningham D, Armstrong T, Archer C, Roberts K, Ma YT, Springfeld C, Tjaden C, Hackert T, Buchler MW, Neoptolemos JP; European Study Group for Pancreatic Cancer. Immediate surgery compared with short-course neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine, FOLFIRINOX, or chemoradiotherapy in patients with borderline resectable pancreatic cancer (ESPAC5): a four-arm, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):157-168. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00348-X. Epub 2022 Dec 12.
- Fietkau R, Ghadimi M, Grützmann R, Wittel UA, Jacobasch L, Uhl W, Croner RS, Bechstein WO, Neumann UP, Waldschmidt D, Boeck SH, Moosmann N, Reinacher-Schick AC, Golcher H, Adler W, Semrau S, Kallies A, Hecht M, Tannapfel A, Oettle H. Randomized phase III trial of induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy or chemotherapy alone for nonresectable locally advanced pancreatic cancer: First results of the CONKO-007 trial. J Clin Oncol. 2022;40: issue 16 suppl.4008
- Chen SH, Hung WC, Wang P, Paul C, Konstantopoulos K. Mesothelin binding to CA125/MUC16 promotes pancreatic cancer cell motility and invasion via MMP-7 activation. Sci Rep. 2013;3:1870. doi: 10.1038/srep01870.
- Kachala SS, Bograd AJ, Villena-Vargas J, Suzuki K, Servais EL, Kadota K, Chou J, Sima CS, Vertes E, Rusch VW, Travis WD, Sadelain M, Adusumilli PS. Mesothelin overexpression is a marker of tumor aggressiveness and is associated with reduced recurrence-free and overall survival in early-stage lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2014 Feb 15;20(4):1020-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1862. Epub 2013 Dec 13. Erratum In: Clin Cancer Res. 2014 Jul 15;20(14):3896.
- Wang H, Chetty R, Hosseini M, Allende DS, Esposito I, Matsuda Y, Deshpande V, Shi J, Dhall D, Jang KT, Kim GE, Luchini C, Graham RP, Reid MD, Basturk O, Hruban RH, Krasinskas A, Klimstra DS, Adsay V; Pancreatobiliary Pathology Society. Pathologic Examination of Pancreatic Specimens Resected for Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Recommendations From the Pancreatobiliary Pathology Society. Am J Surg Pathol. 2022 Jun 1;46(6):754-764. doi: 10.1097/PAS.0000000000001853. Epub 2021 Dec 15.
- Park W, Chawla A, O'Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021 Sep 7;326(9):851-862. doi: 10.1001/jama.2021.13027. Erratum In: JAMA. 2021 Nov 23;326(20):2081. doi: 10.1001/jama.2021.19984.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- The Chinese University of Hong
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Tutkimustiedot/asiakirjat
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .