Cellule CAR-T mirate alla mesotelina come trattamento neoadiuvante in pazienti con tumori pancreatici resecabili: uno studio di fattibilità (CART)

Nella gestione dei pazienti con PDAC, il ruolo della terapia neoadiuvante è meno certo. La terapia neoadiuvante per il cancro del pancreas può in teoria controllare la diffusione sistemica precoce e migliorare il tasso di resezione R0 (2). Nello studio ESPAC-5, la chemioterapia di combinazione neoadiuvante non ha aumentato il tasso di resezione nei pazienti con malattia borderline-operabile, ma sembra migliorare la sopravvivenza globale (OS) (3). Lo studio CONKO-007 ha dimostrato che l'aggiunta di radiazioni alla chemioterapia ha migliorato il tasso di resezione R0 e la risposta patologica completa (pCR), ma non ha avuto alcun impatto sull'OS (4).

La terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) può rappresentare un nuovo paradigma nel trattamento del cancro del pancreas. La mesotelina (MSLN) è una proteina di membrana da 40 KDa minimamente espressa nelle cellule normali, ma altamente espressa in una varietà di cellule tumorali, come il mesotelioma, il cancro del polmone, della mammella, dell'ovaio, dello stomaco e del pancreas. MSLN è espresso in circa l'80% del PDAC.

La mesotelina è il recettore dell'antigene tumorale CA-125 (noto anche come MUC16). Il tumore che esprime CA-125 può combinarsi con la mesotelina sulla superficie delle cellule mesoteliali nella cavità pleurica o peritoneale, determinando un aumento dell'adesione cellulare e promuovendo la diffusione metastatica (5). Nei tumori del pancreas, la mesotelina svolge un ruolo nella tumorigenesi aumentando la proliferazione cellulare, la migrazione e la popolazione cellulare in fase S. La sua espressione limitata nei tessuti umani normali e l'elevata espressione in molti tumori lo rendono un antigene correlato al tumore attraente per il trattamento del cancro (6).

Esistono diverse immunoterapie mirate alla MSLN per il trattamento del PDAC, inclusi farmaci a base di anticorpi (anticorpi monoclonali, coniugati farmaco-anticorpo, immunotossine), vaccini e terapia cellulare CART. Ad esempio, il preparato proteico ricombinante SS1P, composto da Fv (frammento variabile) ad alta affinità mirato alla fusione di MSLN e esotossina A (PE) di Pseudomonas, è entrato negli studi clinici come farmaco (7). Esiste anche un coniugato anticorpo-farmaco, Anetumab ravtansine (BAY 94-9343), che viene prodotto coniugando l'anticorpo umano anti-MSLN con l'inibitore della tubulina maitaninoide DM4 attraverso un connettore contenente un legame disolfuro. In vivo, anetumab ravtanina è localizzato specificamente nei tumori che esprimono MSLN e inibisce la crescita del cancro del pancreas, del cancro dell’ovaio, del mesotelioma e di altri tumori. La sicurezza delle cellule CAR-T che colpiscono MSLN nel trattamento dei tumori è stata verificata anche in diversi studi clinici sui tumori del polmone (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). Il gruppo del professor Li Peng presso l'Accademia cinese delle scienze ha progettato cellule CAR-T di terza generazione mirate alla MSLN e ne ha convalidato l'uso sia nelle linee cellulari umane PDAC, nei modelli animali e in 4 pazienti con tumori maligni avanzati. In un uomo di 42 anni con PDAC metastatico, il trattamento CAR-T mirato a MSLN ha portato a una risposta completa dopo diverse infusioni di arteria epatica e infusione endovenosa. Questi primi casi hanno confermato la sicurezza di queste cellule CAR-T mirate a MSLN.

Nell’attuale studio di fattibilità proposto, il ricercatore ipotizza che l’iniezione guidata dall’EUS di cellule CAR-T mirate a MSLN nel PDAC possa indurre una risposta tumorale, migliorare il tasso di resezione R0 e tradursi in una migliore sopravvivenza del paziente.