Células CAR-T dirigidas a mesotelina como tratamiento neoadyuvante en pacientes con cánceres de páncreas resecables: un estudio de viabilidad (CART)

En el tratamiento de pacientes con PDAC, el papel de la terapia neoadyuvante es menos seguro. En teoría, la terapia neoadyuvante para el cáncer de páncreas puede controlar la diseminación sistémica temprana y mejorar la tasa de resección R0 (2). En el estudio ESPAC-5, la quimioterapia combinada neoadyuvante no aumentó la tasa de resección en pacientes con enfermedad límite resecable, pero parece mejorar la supervivencia general (SG) (3). El ensayo CONKO-007 demostró que la adición de radiación a la quimioterapia mejoró la tasa de resección R0 y la respuesta patológica completa (pCR), pero no afectó la SG (4).

La terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) puede representar un nuevo paradigma en el tratamiento del cáncer de páncreas. La mesotelina (MSLN) es una proteína de membrana de 40 KDa que se expresa mínimamente en células normales, pero altamente expresada en una variedad de células cancerosas, como mesotelioma, cáncer de pulmón, mama, ovario, gástrico y páncreas. MSLN se expresa en aproximadamente el 80% de PDAC.

La mesotelina es el receptor del antígeno tumoral CA-125 (también conocido como MUC16). El tumor que expresa CA-125 puede combinarse con mesotelina en la superficie de las células mesoteliales en la cavidad pleural o peritoneal, lo que produce una mayor adhesión celular y promueve la difusión metastásica (5). En los cánceres de páncreas, la mesotelina desempeña un papel en la tumorigénesis al aumentar la proliferación celular, la migración y la población de células en fase S. Su expresión limitada en tejidos humanos normales y su alta expresión en muchos cánceres lo convierten en un antígeno relacionado con tumores atractivo para el tratamiento del cáncer (6).

Existen varias inmunoterapias dirigidas a MSLN para el tratamiento del PDAC, incluidos fármacos basados ​​en anticuerpos (anticuerpos monoclonales, conjugados anticuerpo-fármaco, inmunotoxinas), vacunas y terapia con células CART. Por ejemplo, la preparación de proteína recombinante SS1P, que se compone de Fv (fragmento variable) de alta afinidad dirigida a la fusión de MSLN y exotoxina A (PE) de Pseudomonas, ha entrado en ensayos clínicos como fármaco (7). También existe un conjugado anticuerpo-fármaco, Anetumab ravtansina (BAY 94-9343), que se elabora conjugando anticuerpo humano anti-MSLN con inhibidor maitaninoide de tubulina DM4 a través de un conector que contiene un enlace disulfuro. In vivo, anetumab ravtanina se localiza específicamente en tumores que expresan MSLN e inhibe el crecimiento de cáncer de páncreas, cáncer de ovario, mesotelioma y otros tumores. La seguridad de las células CAR-T dirigidas a MSLN en el tratamiento de cánceres también se ha verificado en varios ensayos clínicos sobre cánceres de pulmón (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). El grupo del profesor Li Peng de la Academia China de Ciencias diseñó células CAR-T de tercera generación dirigidas a MSLN y validó su uso tanto en líneas celulares PDAC humanas como en modelos animales y en 4 pacientes con neoplasias malignas avanzadas. En un hombre de 42 años con PDAC metastásico, el tratamiento CAR-T dirigido a MSLN produjo una respuesta completa después de varias infusiones de la arteria hepática y una infusión intravenosa. Estos primeros casos confirmaron la seguridad de estas células CAR-T dirigidas a MSLN.

En el estudio de viabilidad propuesto actualmente, el investigador plantea la hipótesis de que la inyección guiada por USE de células CAR-T dirigidas a MSLN en PDAC puede inducir una respuesta tumoral, mejorar la tasa de resección R0 y traducirse en una mejor supervivencia del paciente.