Komórki CAR-T ukierunkowane na mezotelinę jako leczenie neoadiuwantowe u pacjentów z resekcyjnym rakiem trzustki: studium wykonalności (CART)

W leczeniu pacjentów z PDAC rola terapii neoadjuwantowej jest mniej pewna. Terapia neoadjuwantowa raka trzustki może teoretycznie kontrolować wczesne rozprzestrzenianie się ogólnoustrojowe i zwiększać częstość resekcji R0 (2). W badaniu ESPAC-5 neoadiuwantowa chemioterapia skojarzona nie zwiększyła częstości resekcji u pacjentów z chorobą graniczną do resekcji, ale wydaje się poprawiać przeżycie całkowite (OS) (3). Badanie CONKO-007 wykazało, że dodanie radioterapii do chemioterapii poprawiło częstość resekcji R0 i całkowitą odpowiedź patologiczną (pCR), ale nie miało wpływu na OS (4).

Terapia komórkami T z chimerycznym receptorem antygenu (CAR) może stanowić nowy paradygmat w leczeniu raka trzustki. Mezotelina (MSLN) jest białkiem błonowym o masie 40 kDa, ulegającym minimalnej ekspresji w normalnych komórkach, ale o wysokiej ekspresji w różnych komórkach nowotworowych, takich jak międzybłoniak, rak płuc, piersi, jajnika, żołądka i trzustki. MSLN wyraża się w około 80% PDAC.

Mezotelina jest receptorem antygenu nowotworowego CA-125 (znanego również jako MUC16). Guz wykazujący ekspresję CA-125 może łączyć się z mezoteliną na powierzchni komórek międzybłonka w jamie opłucnej lub otrzewnej, powodując zwiększoną adhezję komórek i promując dyfuzję przerzutów (5). W przypadku raka trzustki mezotelina odgrywa rolę w powstawaniu nowotworów poprzez zwiększenie proliferacji komórek, migracji i populacji komórek w fazie S. Jego ograniczona ekspresja w normalnych tkankach ludzkich i wysoka ekspresja w wielu nowotworach czyni go atrakcyjnym antygenem nowotworowym w leczeniu raka (6).

Istnieje kilka immunoterapii ukierunkowanych na MSLN w leczeniu PDAC, w tym leki oparte na przeciwciałach (przeciwciała monoklonalne, koniugaty przeciwciało-lek, immunotoksyny), szczepionki i terapia komórkowa CART. Na przykład rekombinowany preparat białkowy SS1P, który składa się z Fv o wysokim powinowactwie (fragment zmienny) ukierunkowany na MSLN i fuzję egzotoksyny A (PE) Pseudomonas, wszedł do badań klinicznych jako lek (7). Istnieje również koniugat przeciwciało-lek, Anetumab ravtansine (BAY 94-9343), który wytwarza się poprzez koniugację ludzkiego przeciwciała anty-MSLN z maitaninoidowym inhibitorem tubuliny DM4 poprzez łącznik zawierający wiązanie dwusiarczkowe. In vivo anetumab ravtanine jest specyficznie zlokalizowany w nowotworach wykazujących ekspresję MSLN i hamuje rozwój raka trzustki, raka jajnika, międzybłoniaka i innych nowotworów. Bezpieczeństwo komórek CAR-T ukierunkowanych na MSLN w leczeniu nowotworów zostało również zweryfikowane w kilku badaniach klinicznych dotyczących raka płuc (NCT01583686, NCT02414269, NCT01355965). Grupa profesora Li Penga z Chińskiej Akademii Nauk zaprojektowała komórki CAR-T trzeciej generacji ukierunkowane na MSLN i zweryfikowała ich zastosowanie zarówno w ludzkich liniach komórkowych PDAC, modelach zwierzęcych, jak i u 4 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami. U 42-letniego mężczyzny z PDAC z przerzutami leczenie CAR-T ukierunkowane na MSLN doprowadziło do całkowitej odpowiedzi po kilku infuzjach do tętnicy wątrobowej i infuzji dożylnej. Te wczesne przypadki potwierdziły bezpieczeństwo komórek CAR-T ukierunkowanych na MSLN.

W obecnie proponowanym studium wykonalności badacz stawia hipotezę, że pod kontrolą EUS wstrzyknięcie komórek CAR-T ukierunkowanych na MSLN do PDAC może wywołać odpowiedź nowotworu, poprawić szybkość resekcji R0 i przełożyć się na lepsze przeżycie pacjentów.