慢性副鼻腔炎、鼻ポリープ、および重度の好酸球性喘息を併発する患者におけるメポリズマブの有効性 (MepoRiNaPAs)

慢性副鼻腔炎（CRS）は、鼻ポリープのあるCRS（CRSwNP）と鼻ポリープのないCRS（CRSsNP）の2つのサブタイプに分類されており、これらはポリープの有無の点で異なるだけでなく、異なる病因と臨床症状があるようです。 CRSwNP 患者は、疾患の重症度と不十分な治療の点で、CRSsNP 患者に比べて疾患負担が大きいことが知られています。 より具体的には、CRSwNP患者の約85%は、重度の症状、再発性疾患、好酸球およびマスト細胞の顕著な浸潤、杯過形成、およびインターロイキンIL-4、IL-4を含むTh2炎症性サイトカインのレベルの増加に関連する優勢なTh2エンドタイプを特徴としています。 5、IL-13。 CRSwNP のさらなる特徴は、CRSsNP 患者および対照個体の細胞と比較して、副鼻腔上皮細胞における健全なバリア機能の喪失、透過性の増加、上皮抵抗の減少、および高度の組織再構築である。 このバリア機能の喪失は一般的な炎症プロセスを反映していますが、上皮細胞が本質的に異常であるのか、それともその状態が誘発されたのかは不明です。 CRS の治療は糖質コルチコイドをベースとすることが最も多いですが、鼻ポリープ患者では反応が非常に異なり、経口ステロイドの副作用により長期的な有効性が制限されます。 鼻ポリープ組織におけるグルココルチコイド受容体βの発現とステロイドの有効性との間には逆相関が観察されている。 さらに、鼻ポリープ組織における好中球の蓄積は、コルチコステロイド不感受性に関連しています。 一部の個人はステロイド療法に対して非常に高いレベルの抵抗性を示すため、副鼻腔ポリープ形成に関与する非ステロイド応答性の病態生理学的メカニズムを標的とした治療法の必要性が強調されています。

喘息は、CRSwNP 患者において同様の病態生理学を共有する併存疾患であることが多く、罹患者の 20 ～ 60% が罹患しています。 しかし、IL-5が豊富な鼻ポリープを有する患者などの特定の患者サブセットは、喘息と再手術の割合が高いという特徴がある。 臨床的には、喘息を併発するCRSwNP（CRSwNP + AS）は、さらに重度の副鼻腔症状と生活の質の悪化と関連しており、医学的および外科的治療の両方で治療することがより困難です。 同様に、鼻ポリープ症がある場合の喘息はコントロールが難しく、気道閉塞が増加し、好酸球性炎症がより広範囲に及ぶため、より悪化しやすくなります。

CRSwNP+AS 患者における副鼻腔炎症と下気道の炎症の間には明らかな相関関係が存在するようですが、根本的なメカニズムはまだ十分に解明されていません。 気道微生物叢、つまり気道に生息する細菌、真菌、古細菌、ウイルスなどのニッチ特異的な微生物群落は、その絶え間ない相互作用を通じて、気道の健康と免疫細胞の恒常性（好酸球調節を含む）において重要な役割を果たしていることが証明されています。粘膜免疫系と。 気道全体にわたるマイクロバイオームの組成と多様性の変化は、CRSwNP + AS で観察される炎症性クロストークに寄与する可能性があり、おそらく治療に対する患者の反応に影響を与える可能性があります。 鼻腔および下気道の微生物叢の異常は、CRSwNP と喘息の両方における特徴的な炎症エンドタイプの持続に関与していることが証明されています。 細菌性腸内毒素症はCRSの状態と相関し、特定の微生物叢の分類分類は鼻ポリープの存在を含む患者の表現型と相関することが示されています。 CRSwNP 患者の高い割合で黄色ブドウ球菌 (S.) が定着しており、黄色ブドウ球菌エンテロトキシンに対する IgE 抗体が罹患組織標本で頻繁に検出されます。 黄色ブドウ球菌と緑膿菌の両方の細菌は、CRSwNP 発生の推定生理学的メカニズムに寄与する上皮バリアを破壊する可能性があります。 黄色ブドウ球菌が CRSwNP において Th2 型炎症を引き起こすことができること、およびポリープ組織内の IL-5 および黄色ブドウ球菌スーパー抗原 (SE-IgE) に対する IgE の発現が喘息と CRSwNP の併発に関連していることが以前に実証されています。 さらに、リゾチーム、S100タンパク質、βディフェンシンなどの抗菌化合物はすべて、対応する対照と比較してCRSwNP患者では減少しています。 この自然防御力の低下は、バランスを腸内毒素症に向けて変化させる上で重要な役割を果たす可能性があります。 さらに、最近の研究の焦点である細菌マイクロバイオームに加えて、アレルギー性気道疾患に対する真菌マイクロバイオームの寄与が最近明らかになってきました。 Th2 に偏った CRS の別の提案された発病メカニズムは、T 細胞が周囲環境の真菌に対してアレルギー的に感作され、Th2 高状態を特徴とするアレルギー性炎症を引き起こすというものです。 全体的に見て、CRSwNP と喘息の発症には異なるマイクロバイオームの役割が実際に認識されています。 しかし、下気道/上気道細菌叢と宿主の局所的および全身的炎症反応との間の相互作用の重要性はまだ十分に定義されておらず、そのような知識は、より正確な患者の分類や、疾患の進行を変えるための最善の治療操作の選択にも活用されていません。 。

CRSwNP + AS の最適な診断アプローチには、詳細なエンドタイピングを保証する非常に特異的なバイオマーカーの使用が含まれることは明らかですが、治療結果を改善するには両方の疾患を治療する必要があるというコンセンサスが高まっています。 しかし、医学的介入、しばしば外科的介入にもかかわらずコントロールが効かないCRSwNP + AS患者の管理は、臨床医にとって大きな課題となっています。 幸いなことに、生物学的療法の出現以来、治療兵器には大きな革新と拡大が見られました。 現在、喘息治療用の標的生物学的製剤（IL-4、IL-5、IL-13、および IgE に対するモノクローナル抗体）が CRSwNP に使用されており、有望な結果が得られています。

最近、好酸球性炎症経路を効果的に下方制御し、重篤な好酸球性喘息患者において臨床利益を示すことが知られている抗IL5ヒト化モノクローナル抗体であるメポリズマブ（Nucala; GlaxoSmithKline）が、以下のような第3相試験（SYNAPSE; NCT03085797）を完了した。 CRSwNPの被験者413名。 初期の結果では、メポリズマブによる治療では、ベースラインと比較して鼻ポリープスコア中央値（-0.73; 95% CI: -1.11 ～ -0.34）、およびベースラインと比較して鼻閉塞視覚アナログスコア（-3.14; 95% CI: -）に有意な差があることが示されました。 4.09 ～ -2.18、未発表データ）。 しかし、CRSwNP+AS患者におけるこの生物学的製剤の有効性を評価する縦断的研究は限られており、作用機序の評価と反応性を予測するバイオマーカーはまだ解明されていない。

CRSwNP+ASの共通経路を新規生物製剤で全身標的とする説得力のある理論的根拠にも関わらず、臨床現場では鼻と肺は別個のものとして扱われることが多く、これらの治療法はコストが高く、慎重な治療が必要であるため、臨床医にとってかなり困難であると考えられています。患者の選択と適切な治療。 さらに、治療上の意思決定は依然として試行錯誤的なアプローチに基づいており、その結果、治療の失敗や再発が生じます。 初期評価時に適切な薬剤の選択をより正確に予測でき、理想的には個々の患者に長期的な成功の可能性を伝える個別化医療アプローチが必要であることは明らかです。

この 3 群 RWE 研究（CRSwNP+AS、CRSwNP-AS、健康対照）研究の主な目的は、精密治療におけるメポリズマブ選択の合理的なガイドラインを提供するために、診断価値と予測価値の両方の宿主マイクロバイオーム バイオマーカーの特徴を開発することです。 CRSwNP+AS患者の割合。

この枠組みでは、メポリズマブの治療可能性は、Th2 炎症と気道マイクロバイオーム構造のかなり不均一な症状に関連して評価されます。 このプロトコールでは、CRSwNP + ASの多様性に寄与する免疫活性化と機能不全におけるマイクロバイオームの腸内細菌叢の異常の関与の問題を取り上げ、メポリズマブ療法に対する患者の臨床的素因を形成する可能性がある上気道および下気道における宿主とマイクロバイオータの分子相互作用の複雑なパターンを掘り下げます。 。

研究の目的に取り組むために、臨床評価と患者サンプルのハイスループットマルチオミクス分析、およびデータ統合のための高度なバイオインフォマティクスを組み合わせた縦断的デザインが提案されています。 プロジェクトの開始点は、健康な対照、CRSwNP + AS、および CRSwNP - AS 参加者の同意による募集です。 患者からの生体サンプルの収集と細胞数の臨床評価/測定は、ベースライン、つまり治療開始日のメポリズマブ投与前 (T0) と、投与後 3 (T3)、6 (T6)、および 12 (T12) か月後に行われます。メポリズマブ開始。 健康な参加者からのサンプルはベースライン (T0) でのみ収集され、CRSwNP 患者からの対応するサンプルと並行して分析されます。 DNA と RNA は、その後の 16S rRNA 遺伝子アンプリコン配列決定、DNA ショットガン配列決定 (選択された数の患者および健康な対照にのみ適用される)、およびバルク RNA 配列決定 (RNAseq) のために T0 および T3 に収集された誘発喀痰および鼻サンプルから単離されます。気道微生物叢の変化と差次的な遺伝子発現をそれぞれ特定します。 代表的な数の患者および健康な対照からの末梢血単核球 (PBMC) も、単一細胞 RNA シーケンス (scRNAseq) によって同時に分析されます。 並行して、血清/気道サンプル中のサイトカイン/ケモカインの動的パターンが、T0 および T3 での xMAP イムノアッセイによって決定されます。 その後、主に 2 つの経路を通じて、マイクロバイオームおよび宿主パラメーターのレベルでの複数の比較が行われます。 まず、T0 における患者と健康な対照の間で、疾患と「正常」状態の違いを評価します。第二に、メポリズマブに反応する潜在的な変化を捕捉するために、治療介入後の T0 および時間間隔 (主に T3) で各患者をペアで検査します。 次に、臨床データとマルチオミクスデータ (マイクロバイオーム、バルク RNAseq、scRNAseq およびサイトキノーム/ケモキノーム解析から) を活用した徹底的な統合解析を実施して、マイクロバイオームと宿主の相互作用の可能性を調査します。 最後に、この統合分析は、主要な相互作用に関与するハブ遺伝子、炎症性メディエーター、および微生物分類群の全体像を取得し、特定の疾患サブタイプの指標および/またはメポリズマブ治療結果の予測因子として機能する可能性のあるバイオマーカーシグネチャを構築するために活用されます。