Mepolizumabs effektivitet hos pasienter med kronisk rhinosinusitt, nesepolypper og komorbid alvorlig eosinofil astma (MepoRiNaPAs)

Kronisk rhinosinusitt (CRS) har blitt delt inn i to undertyper: CRS med (CRSwNP) og uten nesepolypper (CRSsNP), som ikke bare er forskjellige når det gjelder tilstedeværelse av polypper, men også ser ut til å ha distinkt patogenese og kliniske presentasjoner. Det er kjent at CRSwNP-pasienter har en større sykdomsbyrde sammenlignet med de som lider av CRSsNP med hensyn til sykdommens alvorlighetsgrad og dårlig behandling. Mer spesifikt er omtrent 85 % av CRSwNP-pasienter preget av alvorlige symptomer, tilbakevendende sykdom og en dominerende Th2-endotype assosiert med en markert infiltrasjon av eosinofiler og mastceller, begerhyperplasi og økte nivåer av Th2-inflammatoriske cytokiner inkludert Interleukin IL-4, IL- 5 og IL-13. Et ekstra kjennetegn ved CRSwNP er tap av sunn barrierefunksjon i sinonasale epitelceller, økt permeabilitet, redusert epitelresistens og en høy grad av vevsremodellering sammenlignet med celler fra CRSsNP-pasienter og kontrollindivider. Dette tapet av barrierefunksjon gjenspeiler en generell inflammatorisk prosess, selv om det er uklart om epitelcellene i seg selv er unormale eller om tilstanden er indusert. Behandling for CRS er oftest glukokortikoidbasert, men responsen er ganske variabel hos pasienter med nesepolypper og bivirkninger fra orale steroider begrenser deres langsiktige effekt. Et omvendt forhold mellom glukokortikoidreseptor-β-ekspresjon i nesepolyppvev og steroideffektivitet er observert. Videre har nøytrofilakkumulering i nesepolyppvev vært relatert til kortikosteroidufølsomhet. Noen individer viser et meget høyt nivå av motstand mot steroidbehandling, og understreker dermed behovet for terapeutiske midler rettet mot ikke-steroid-responsive patofysiologiske mekanismer involvert i sinuspolypper.

Astma er ofte en komorbid tilstand som deler lignende patofysiologi hos CRSwNP-pasienter, som rammer 20-60 % av syke individer. Likevel er spesifikke undergrupper av pasienter som de med IL-5-anrikede nesepolypper preget av en større prosentandel av astma og revisjonskirurgi. Klinisk er CRSwNP med komorbid astma (CRSwNP + AS) assosiert med enda mer alvorlige sinonasale symptomer og dårligere livskvalitet, og det er vanskeligere å behandle både medisinsk og kirurgisk. Tilsvarende er astma i nærvær av nasal polypose vanskeligere å kontrollere, fordi det er mer utsatt for eksacerbasjoner, med økt luftveisobstruksjon og mer omfattende eosinofil betennelse.

Selv om det tilsynelatende eksisterer en klar sammenheng mellom sinonasal og nedre luftveisbetennelse hos pasienter med CRSwNP+AS, forblir den(e) definitive underliggende mekanismen(e) dårlig belyst. Luftveismikrobiotaen, det vil si de nisjespesifikke samfunnene av mikrober, inkludert bakterier, sopp, arkea og virus som bor i luftveiene, har vist seg å spille en kritisk rolle i luftveishelse og immuncellers homeostase - inkludert eosinofilregulering - gjennom dens konstante interaksjon. med slimhinneimmunsystemet. Endringer i sammensetningen og mangfoldet av mikrobiom over luftveiene kan bidra til den observerte inflammatoriske krysstalen i CRSwNP + AS, og kanskje påvirke pasientenes respons på behandling. Nasal og nedre luftveismikrobiota dysbiose har vist seg å være involvert i persistensen av karakteristiske inflammatoriske endotyper i både CRSwNP og astma. Det har blitt vist at bakteriell dysbiose er korrelert med CRS-status og at spesifikke mikrobiota taksonomiske klassifikasjoner er korrelert med pasientfenotyper, inkludert tilstedeværelsen av nesepolypper. En høy andel av pasienter med CRSwNP er kolonisert med Staphylococcus (S.) aureus og IgE-antistoffer mot S. aureus enterotoksiner finnes ofte i syke vevsprøver. Både S. aureus- og Pseudomonas aeruginosa-bakterier kan forstyrre epitelbarrieren og bidra til antatte fysiologiske mekanismer for CRSwNP-utvikling. Det er tidligere vist at S. aureus er i stand til å drive Th2-type betennelse i CRSwNP og at ekspresjonen av IL-5 og av IgE mot S. aureus superantigener (SE-IgE) i polyppvev er assosiert med komorbid astma og tilbakefall av CRSwNP. Videre er antimikrobielle forbindelser inkludert lysozym, S100-proteiner og β-defensiner alle redusert hos CRSwNP-pasienter sammenlignet med matchede kontroller. Denne reduksjonen i naturlig forsvar kan spille en nøkkelrolle i å flytte balansen mot dysbiose. Videre, i tillegg til bakteriell mikrobiom som har vært fokus i de siste studier, har bidraget fra soppmikrobiota til allergiske luftveissykdommer nylig dukket opp. En alternativ foreslått patogen mekanisme for Th2-biased CRS er at T-celler er allergisk sensibilisert for sopp i det omgivende miljøet, noe som fører til allergisk betennelse preget av en Th2-høy tilstand. Totalt sett er en distinkt mikrobiom rolle i CRSwNP og astma patogenese faktisk anerkjent. Imidlertid er betydningen av interaksjoner mellom floraen i nedre/øvre luftveier og vertens lokale og systemiske inflammatoriske respons ennå ikke godt definert, heller ikke en slik kunnskap utnyttes for en mer nøyaktig pasientklassifisering og valg av best mulig terapeutisk manipulasjon for å endre sykdomsprogresjon. .

Åpenbart vil en optimal diagnostisk tilnærming for CRSwNP + AS inkludere bruk av svært spesifikke biomarkører som sikrer en detaljert endotyping, mens det er en økende konsensus om at begge sykdommene bør behandles for å forbedre terapeutisk resultat. Håndteringen av CRSwNP + AS-pasienter som forblir ukontrollerte til tross for medisinsk og ofte kirurgisk inngrep, utgjør en stor utfordring for klinikere. Heldigvis har det vært betydelig innovasjon og utvidelse i behandlingsarmamentariumet siden bruken av biologiske terapier. Målrettede biologiske midler (monoklonale antistoffer mot IL-4, IL-5, IL-13 og IgE) for behandling av astma brukes nå for CRSwNP med oppmuntrende resultater.

Nylig har mepolizumab (Nucala; GlaxoSmithKline), en anti-IL5 humanisert mab kjent for å effektivt nedregulere den eosinofile betennelsesveien og å vise klinisk fordel hos pasienter med alvorlig, eosinofil astma, fullført en fase 3 studie (SYNAPSE; NCT070) inkludert 413 fag med CRSwNP. Tidlige resultater viste at behandling med mepolizumab hadde en signifikant forskjell i median nesepolyppscore sammenlignet med baseline (-0,73; 95 % KI: -1,11 til -0,34) og neseobstruksjon visuell analog score sammenlignet med baseline (-3,14; 95 % KI: - 4.09 til -2.18; upubliserte data). Imidlertid er det bare begrensede longitudinelle studier som evaluerer dette biologiske stoffets effekt hos CRSwNP+AS-pasienter, mens vurderingen av handlingsmodus og biomarkører som forutsier respons, gjenstår å bli belyst.

Til tross for den overbevisende begrunnelsen for systemisk målretting av delte veier i CRSwNP+AS med nye biologiske legemidler, blir nesen og lungene i klinisk praksis ofte behandlet som separate enheter, og disse terapiene anses som ganske utfordrende for klinikerne på grunn av deres høye kostnader og nødvendigheten av forsiktighet. utvalg av pasienter og riktig behandling. Videre er terapeutisk beslutningstaking fortsatt basert på en ganske prøving-og-feil-tilnærming, noe som resulterer i behandlingssvikt eller tilbakefall. Det er helt klart et behov for en personlig medisintilnærming som vil tillate en mer nøyaktig forutsigelse av riktig valg av medikament ved den første vurderingen, og ideelt sett vil formidle sjansene for langsiktig suksess til en individuell pasient.

Hovedmålet med denne RWE-studien med tre armer (CRSwNP+AS, CRSwNP-AS, sunne kontroller) studien er å utvikle signaturer av verts-mikrobielle biomarkører av både diagnostisk og predikerende verdi for å gi en rasjonell retningslinje for mepolizumab-seleksjon i presisjonsbehandling av pasienter med CRSwNP+AS.

I denne rammen vil det terapeutiske potensialet for mepolizumab bli vurdert i forhold til de ganske heterogene presentasjonene av Th2-inflammasjon og luftveismikrobiomstrukturen. Protokollen vil ta på spørsmålet om involvering av mikrobiom dysbiose i immunaktivering og dysfunksjon som bidrar til CRSwNP + AS-mangfold og dykker ned i de komplekse mønstrene av vert-mikrobiota molekylære interaksjoner i øvre og nedre luftveier som kan forme pasienters kliniske disposisjon for mepolizumab-behandling .

For å imøtekomme studiemålene foreslås et longitudinelt design som kombinerer kliniske vurderinger med høykapasitets multi-omics-analyser av pasientprøver og avansert bioinformatikk for dataintegrasjon. Utgangspunktet for prosjektet vil være samtykkerekruttering av friske kontroller, CRSwNP + AS og CRSwNP - AS deltakere. Innsamling av biologiske prøver fra pasienter og klinisk vurdering/målinger av celletall vil finne sted ved baseline, dvs. behandlingsstart før mepolizumab-administrasjon (T0) og 3 (T3), 6 (T6) og 12 (T12) måneder etter. oppstart av mepolizumab. Prøver fra friske deltakere vil kun bli samlet inn ved baseline (T0) og analysert parallelt med de tilsvarende prøvene fra CRSwNP-pasienter. DNA og RNA vil bli isolert fra induserte sputum- og neseprøver samlet ved T0 og T3 for påfølgende 16S rRNA-genamplikonsekvensering, DNA-haglgeværsekvensering (brukes kun i utvalgt antall pasienter og friske kontroller) og bulk-RNA-sekvensering (RNAseq), for å identifisere henholdsvis luftveismikrobiotamodifikasjoner og differensielt genuttrykk. Mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) fra et representativt antall pasienter og friske kontroller vil også bli analysert på samme tidspunkt ved encellet RNA-sekvensering (scRNAseq). Parallelt vil det dynamiske mønsteret av cytokiner/kjemokiner i serum/luftveisprøver bli bestemt ved xMAP immunoassays ved T0 og T3. Deretter vil flere sammenligninger på nivået av mikrobiom og vertsparametere hovedsakelig utføres gjennom to veier. Først mellom pasienter og friske kontroller ved T0 for å vurdere forskjeller mellom sykdom og "normal" tilstand; For det andre, parvis hos hver pasient ved T0 og med tidsintervaller, mest ved T3, etter behandlingsintervensjon, for å fange opp potensielle endringer som respons på mepolizumab. Deretter vil en grundig integrativ analyse som involverer kliniske data og multi-omics-data (fra mikrobiom, bulk RNAseq, scRNAseq samt cytokinom/kjemokinom-analyser) bli utført for å undersøke mulige mikrobiom-vert-interaksjoner. Til slutt vil denne integrerende analysen bli utnyttet for å få et globalt syn på navgener, inflammatoriske mediatorer og mikrobielle taksa involvert i nøkkelinteraksjoner og for å bygge biomarkørsignaturer som kan tjene som indikatorer på spesifikke sykdomssubtyper og/eller prediktorer for behandlingsresultatet for mepolizumab.