Efficacité du mépolizumab chez les patients atteints de rhinosinusite chronique, de polypes nasaux et d'asthme éosinophile sévère comorbide (MepoRiNaPAs)

La rhinosinusite chronique (SRC) a été divisée en deux sous-types : les SRC avec (CRSwNP) et sans polypes nasaux (CRSsNP), qui diffèrent non seulement en termes de présence de polypes, mais semblent également avoir une pathogenèse et des présentations cliniques distinctes. On sait que les patients CRSwNP ont un fardeau de morbidité plus important que ceux souffrant de CRSsNP en ce qui concerne la gravité de la maladie et un mauvais traitement. Plus précisément, environ 85 % des patients CRSwNP sont caractérisés par des symptômes graves, une maladie récurrente et un endotype Th2 dominant associé à une infiltration marquée d'éosinophiles et de mastocytes, une hyperplasie des gobelets et une augmentation des taux de cytokines inflammatoires Th2, notamment l'interleukine IL-4, l'IL-. 5 et IL-13. Une autre caractéristique du CRSwNP est la perte de la fonction de barrière saine dans les cellules épithéliales nasosinusiennes, une perméabilité accrue, une diminution de la résistance épithéliale et un degré élevé de remodelage tissulaire par rapport aux cellules des patients CRSsNP et des individus témoins. Cette perte de fonction de barrière reflète un processus inflammatoire général, même s’il n’est pas clair si les cellules épithéliales sont intrinsèquement anormales ou si cet état est induit. Le traitement du SRC est le plus souvent à base de glucocorticoïdes, mais la réponse est assez variable chez les patients présentant des polypes nasaux et les effets secondaires des stéroïdes oraux limitent leur efficacité à long terme. Une relation inverse entre l’expression du récepteur β des glucocorticoïdes dans le tissu des polypes nasaux et l’efficacité des stéroïdes a été observée. De plus, l’accumulation de neutrophiles dans les tissus des polypes nasaux a été associée à une insensibilité aux corticostéroïdes. Certaines personnes présentent un niveau très élevé de résistance à la corticothérapie, soulignant ainsi la nécessité de traitements ciblant les mécanismes physiopathologiques non sensibles aux stéroïdes impliqués dans la formation des polypes sinusaux.

L'asthme est souvent une affection comorbide partageant une physiopathologie similaire chez les patients CRSwNP, qui touche 20 à 60 % des personnes malades. Pourtant, des sous-ensembles spécifiques de patients, tels que ceux atteints de polypes nasaux enrichis en IL-5, se caractérisent par un pourcentage plus élevé d'asthme et de chirurgie de révision. Cliniquement, le CRSwNP avec asthme comorbide (CRSwNP + AS) est associé à des symptômes nasosinusiens encore plus graves et à une moins bonne qualité de vie, et il est plus difficile à traiter médicalement et chirurgicalement. En conséquence, l'asthme en présence de polypose nasale est plus difficile à contrôler, étant plus sujet aux exacerbations, avec une obstruction accrue des voies respiratoires et une inflammation éosinophile plus étendue.

Bien qu’il existe apparemment une corrélation claire entre l’inflammation naso-sinusienne et l’inflammation des voies respiratoires inférieures chez les patients atteints de CRSwNP+AS, le(s) mécanisme(s) sous-jacent(s) définitif(s) restent mal élucidés. Il a été prouvé que le microbiote des voies respiratoires, c'est-à-dire les communautés de microbes spécifiques à une niche, notamment les bactéries, les champignons, les archées et les virus qui habitent les voies respiratoires, jouent un rôle essentiel dans la santé des voies respiratoires et l'homéostasie des cellules immunitaires - y compris la régulation des éosinophiles - grâce à son interaction constante. avec le système immunitaire des muqueuses. Les modifications de la composition et de la diversité du microbiome dans les voies respiratoires peuvent contribuer à la diaphonie inflammatoire observée dans CRSwNP + AS, et peut-être influencer la réponse des patients au traitement. Il a été démontré que la dysbiose du microbiote nasal et des voies respiratoires inférieures est impliquée dans la persistance d'endotypes inflammatoires caractéristiques dans le CRSwNP et l'asthme. Il a été démontré que la dysbiose bactérienne est corrélée au statut SRC et que les classifications taxonomiques spécifiques du microbiote sont corrélées aux phénotypes des patients, y compris la présence de polypes nasaux. Une forte proportion de patients atteints de CRSwNP sont colonisés par Staphylococcus (S.) aureus et des anticorps IgE dirigés contre les entérotoxines de S. aureus sont fréquemment trouvés dans les échantillons de tissus malades. Les bactéries S. aureus et Pseudomonas aeruginosa peuvent perturber la barrière épithéliale, contribuant ainsi aux mécanismes physiologiques présumés du développement du CRSwNP. Il a été précédemment démontré que S. aureus est capable de provoquer une inflammation de type Th2 dans le CRSwNP et que l'expression de l'IL-5 et des IgE contre les superantigènes de S. aureus (SE-IgE) dans le tissu polype est associée à un asthme comorbide et à une récidive du CRSwNP. De plus, les composés antimicrobiens, notamment le lysozyme, les protéines S100 et les β-défensines, sont tous diminués chez les patients CRSwNP par rapport aux témoins appariés. Cette réduction des défenses naturelles pourrait jouer un rôle clé dans le basculement vers la dysbiose. De plus, outre le microbiome bactérien qui a fait l’objet des études les plus récentes, la contribution du microbiote fongique aux maladies allergiques des voies respiratoires a récemment été révélée. Un autre mécanisme pathogène proposé pour le SRC à biais Th2 est que les lymphocytes T sont allergiquement sensibilisés aux champignons dans l'environnement ambiant, conduisant à une inflammation allergique caractérisée par un état Th2 élevé. Dans l’ensemble, un rôle distinct du microbiome dans la pathogenèse du CRSwNP et de l’asthme est effectivement reconnu. Cependant, l'importance des interactions entre la flore des voies respiratoires inférieures et supérieures et la réponse inflammatoire locale et systémique de l'hôte n'a pas encore été bien définie et ces connaissances ne sont pas exploitées pour une classification plus précise des patients et la sélection de la meilleure manipulation thérapeutique possible pour modifier la progression de la maladie. .

De toute évidence, une approche diagnostique optimale pour CRSwNP + AS inclurait l'utilisation de biomarqueurs très spécifiques garantissant un endotypage détaillé, alors qu'il existe un consensus croissant selon lequel les deux maladies devraient être traitées pour améliorer les résultats thérapeutiques. Cependant, la prise en charge des patients CRSwNP + AS qui restent incontrôlés malgré une intervention médicale et souvent chirurgicale pose un grand défi aux cliniciens. Heureusement, l’arsenal thérapeutique a connu une innovation et une expansion significatives depuis l’avènement des thérapies biologiques. Des produits biologiques ciblés (anticorps monoclonaux contre l'IL-4, l'IL-5, l'IL-13 et les IgE) pour traiter l'asthme sont désormais utilisés pour le CRSwNP avec des résultats encourageants.

Récemment, le mépolizumab (Nucala ; GlaxoSmithKline), un mab humanisé anti-IL5 connu pour réguler efficacement à la baisse la voie inflammatoire éosinophile et pour présenter un bénéfice clinique chez les patients souffrant d'asthme éosinophile sévère, a terminé un essai de phase 3 (SYNAPSE ; NCT03085797) comprenant 413 sujets avec CRSwNP. Les premiers résultats ont montré que le traitement par mépolizumab présentait une différence significative dans le score médian des polypes nasaux par rapport à la ligne de base (-0,73 ; IC à 95 % : -1,11 à -0,34) et le score analogique visuel d'obstruction nasale par rapport à la ligne de base (-3,14 ; IC à 95 % : - 4,09 à -2,18 ; données non publiées). Cependant, il n'existe que peu d'études longitudinales évaluant l'efficacité de ce produit biologique chez les patients CRSwNP+AS, tandis que l'évaluation du mode d'action et des biomarqueurs prédisant la réactivité restent à élucider.

Malgré la justification convaincante du ciblage systémique des voies partagées dans CRSwNP+AS avec de nouveaux produits biologiques, dans la pratique clinique, le nez et les poumons sont souvent traités comme des entités distinctes et ces traitements sont considérés comme plutôt difficiles pour les cliniciens en raison de leur coût élevé et de la nécessité d'une attention particulière. sélection des patients et traitement approprié. De plus, la prise de décision thérapeutique repose encore sur une approche plutôt tâtonnante, entraînant des échecs thérapeutiques ou des rechutes. Il existe clairement un besoin pour une approche médicale personnalisée qui permettrait une prédiction plus précise du choix approprié du médicament lors de l’évaluation initiale et, idéalement, communiquerait les chances de succès à long terme à un patient individuel.

L'objectif principal de cette étude RWE à trois bras (CRSwNP+AS, CRSwNP-AS, contrôles sains) est de développer des signatures de biomarqueurs du microbiome hôte ayant une valeur à la fois diagnostique et prédictive afin de fournir une ligne directrice rationnelle pour la sélection du mépolizumab dans le traitement de précision. des patients atteints de CRSwNP+AS.

Dans ce cadre, le potentiel thérapeutique du mépolizumab sera évalué par rapport aux présentations plutôt hétérogènes de l'inflammation Th2 et de la structure du microbiome des voies respiratoires. Le protocole abordera la question de l'implication de la dysbiose du microbiome dans l'activation et le dysfonctionnement immunitaires contribuant à la diversité CRSwNP + AS et approfondira les modèles complexes d'interactions moléculaires hôte-microbiote dans les voies respiratoires supérieures et inférieures qui peuvent façonner la prédisposition clinique des patients au traitement par mépolizumab. .

Pour répondre aux objectifs de l'étude, une conception longitudinale est proposée combinant des évaluations cliniques avec des analyses multi-omiques à haut débit des échantillons de patients et une bioinformatique avancée pour l'intégration des données. Le point de départ du projet sera le recrutement par consentement de contrôles sains, participants CRSwNP + AS et CRSwNP - AS. La collecte d'échantillons biologiques auprès des patients et l'évaluation clinique/les mesures de la numération cellulaire auront lieu au départ, c'est-à-dire le jour du début du traitement avant l'administration du mépolizumab (T0) et à 3 (T3), 6 (T6) et 12 (T12) mois après. initiation au mépolizumab. Des échantillons de participants en bonne santé seront collectés uniquement au départ (T0) et analysés en parallèle avec les échantillons correspondants des patients CRSwNP. L'ADN et l'ARN seront isolés des crachats induits et des échantillons nasaux collectés à T0 et T3 pour le séquençage ultérieur de l'amplicon du gène de l'ARNr 16S, le séquençage par fusil de chasse de l'ADN (appliqué uniquement chez un nombre sélectionné de patients et de témoins sains) et le séquençage en masse de l'ARN (RNAseq), pour identifier respectivement les modifications du microbiote des voies respiratoires et l'expression différentielle des gènes. Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) provenant d'un nombre représentatif de patients et de témoins sains seront également analysées aux mêmes moments par séquençage d'ARN unicellulaire (scRNAseq). En parallèle, le schéma dynamique des cytokines/chimiokines dans les échantillons de sérum/voies respiratoires sera déterminé par des tests immunologiques xMAP à T0 et T3. Par la suite, de multiples comparaisons au niveau du microbiome et des paramètres de l’hôte seront entreprises principalement par deux voies. Premièrement, entre les patients et les témoins sains à T0 pour évaluer les différences entre la maladie et l'état « normal » ; Deuxièmement, par paires chez chaque patient à T0 et à intervalles de temps, principalement à T3, après l'intervention thérapeutique, pour capturer les modifications potentielles en réponse au mépolizumab. Ensuite, une analyse intégrative approfondie impliquant des données cliniques et des données multi-omiques (du microbiome, de l'ARNseq en vrac, du scRNAseq ainsi que des analyses du cytokinome/chimiokinome) sera entreprise pour étudier d'éventuelles interactions microbiome-hôte. Enfin, cette analyse intégrative sera exploitée pour obtenir une vue globale des gènes centraux, des médiateurs inflammatoires et des taxons microbiens impliqués dans les interactions clés et pour créer des signatures de biomarqueurs qui pourraient servir d'indicateurs de sous-types de maladies spécifiques et/ou de prédicteurs des résultats du traitement par mépolizumab.