Эффективность меполизумаба у пациентов с хроническим риносинуситом, полипами носа и коморбидной тяжелой эозинофильной астмой (MepoRiNaPAs)

Хронический риносинусит (ХРС) подразделяют на два подтипа: ХРС с (CRSwNP) и без назальных полипов (CRSsNP), которые не только различаются по наличию полипов, но также имеют различный патогенез и клинические проявления. Известно, что пациенты с CRSnNP имеют большее бремя заболевания по сравнению с пациентами, страдающими CRSsNP, с точки зрения тяжести заболевания и плохого лечения. Более конкретно, примерно 85% пациентов с CRSwNP характеризуются тяжелыми симптомами, рецидивом заболевания и доминантным эндотипом Th2, связанным с выраженной инфильтрацией эозинофилов и тучных клеток, бокаловидной гиперплазией и повышенными уровнями воспалительных цитокинов Th2, включая интерлейкин IL-4, IL-4. 5 и Ил-13. Дополнительным признаком CRSwNP является потеря здоровой барьерной функции в эпителиальных клетках придаточных пазух носа, повышенная проницаемость, снижение резистентности эпителия и высокая степень ремоделирования тканей по сравнению с клетками пациентов с CRSsNP и контрольной группой. Эта потеря барьерной функции отражает общий воспалительный процесс, хотя неясно, являются ли эпителиальные клетки аномальными по своей природе или это состояние индуцировано. Лечение СВК чаще всего основано на глюкокортикоидах, но реакция у пациентов с полипами в носу весьма вариабельна, а побочные эффекты пероральных стероидов ограничивают их долгосрочную эффективность. Наблюдалась обратная зависимость между экспрессией глюкокортикоидного рецептора β в ткани полипа носа и эффективностью стероидов. Кроме того, накопление нейтрофилов в тканях носовых полипов связано с нечувствительностью к кортикостероидам. Некоторые люди демонстрируют очень высокий уровень резистентности к стероидной терапии, что подчеркивает необходимость терапии, направленной на независящие от стероидов патофизиологические механизмы, участвующие в образовании полипов пазух.

Астма часто является коморбидным состоянием, имеющим сходную патофизиологию у пациентов с CRSwNP, которым страдают 20–60% больных. Тем не менее, для определенных групп пациентов, таких как пациенты с носовыми полипами, обогащенными IL-5, характерен более высокий процент астмы и повторных операций. Клинически CRSwNP с коморбидной астмой (CRSwNP + АС) ассоциируется с еще более тяжелыми синоназальными симптомами и худшим качеством жизни, а также труднее поддается как медикаментозному, так и хирургическому лечению. Соответственно, астму при наличии полипоза носа труднее контролировать, она более склонна к обострениям, с повышенной обструкцией дыхательных путей и более обширным эозинофильным воспалением.

Хотя очевидно, что существует четкая корреляция между воспалением придаточных пазух и нижних дыхательных путей у пациентов с CRSwNP+AS, окончательный механизм(ы) остается плохо выясненным. Доказано, что микробиота дыхательных путей, то есть нишевые сообщества микробов, включая бактерии, грибы, археи и вирусы, населяющие дыхательные пути, играет решающую роль в здоровье дыхательных путей и гомеостазе иммунных клеток, включая регуляцию эозинофилов, благодаря своему постоянному взаимодействию. с иммунной системой слизистой оболочки. Изменения в составе и разнообразии микробиома дыхательных путей могут способствовать наблюдаемому воспалительному взаимодействию при CRSwNP + AS и, возможно, влиять на реакцию пациентов на лечение. Доказано, что дисбиоз микробиоты носа и нижних дыхательных путей участвует в сохранении характерных воспалительных эндотипов как при CRSwNP, так и при астме. Было показано, что бактериальный дисбиоз коррелирует со статусом СВК, а конкретные таксономические классификации микробиоты коррелируют с фенотипами пациентов, включая наличие полипов в носу. Большая часть пациентов с CRSwNP колонизирована Staphylococcus (S.) aureus, а антитела IgE к энтеротоксинам S. aureus часто обнаруживаются в образцах пораженных тканей. Бактерии S. aureus и Pseudomonas aeruginosa могут разрушать эпителиальный барьер, способствуя предполагаемым физиологическим механизмам развития CRSwNP. Ранее было продемонстрировано, что S. aureus способен вызывать воспаление Th2-типа при CRSwNP, и что экспрессия IL-5 и IgE против суперантигенов S. aureus (SE-IgE) в ткани полипа связана с коморбидной астмой и рецидивом CRSwNP. Кроме того, уровень антимикробных соединений, включая лизоцим, белки S100 и β-дефензины, снижается у пациентов с CRSwNP по сравнению с контрольной группой. Это снижение естественной защиты может сыграть ключевую роль в смещении баланса в сторону дисбактериоза. Кроме того, в дополнение к бактериальному микробиому, который был в центре внимания большинства последних исследований, недавно был выявлен вклад грибковой микробиоты в аллергические заболевания дыхательных путей. Альтернативный предполагаемый патогенетический механизм Th2-связанного CRS заключается в том, что Т-клетки становятся аллергически сенсибилизированными к грибам в окружающей среде, что приводит к аллергическому воспалению, характеризующемуся состоянием с высоким уровнем Th2. В целом, фактически признана особая роль микробиома в CRSwNP и патогенезе астмы. Однако значимость взаимодействия между флорой нижних/верхних дыхательных путей и местной и системной воспалительной реакцией хозяина еще не ясна, и эти знания не используются для более точной классификации пациентов и выбора наилучших возможных терапевтических манипуляций для изменения прогрессирования заболевания. .

Очевидно, что оптимальный диагностический подход для CRSwNP + AS будет включать использование очень специфических биомаркеров, обеспечивающих детальное эндотипирование, тогда как растет консенсус в отношении того, что оба заболевания следует лечить для улучшения терапевтического результата. Однако ведение пациентов с CRSwNP + АС, состояние которых остается неконтролируемым, несмотря на медикаментозное, а зачастую и хирургическое вмешательство, представляет собой серьезную проблему для клиницистов. К счастью, с появлением биологической терапии произошли значительные инновации и расширение арсенала средств лечения. Таргетные биологические препараты (моноклональные антитела против IL-4, IL-5, IL-13 и IgE) для лечения астмы в настоящее время используются при CRSwNP с обнадеживающими результатами.

Недавно меполизумаб (Nucala; GlaxoSmithKline), гуманизированное моноклональное антитело против IL5, которое, как известно, эффективно подавляет эозинофильный воспалительный путь и демонстрирует клиническую пользу у пациентов с тяжелой эозинофильной астмой, завершило исследование фазы 3 (SYNAPSE; NCT03085797), включающее 413 субъектов с CRSnNP. Ранние результаты показали, что лечение меполизумабом имело значительную разницу в среднем показателе полипов в носу по сравнению с исходным уровнем (-0,73; 95% ДИ: от -1,11 до -0,34) и визуальном аналоговом показателе обструкции носа по сравнению с исходным уровнем (-3,14; 95% ДИ: - от 4,09 до -2,18; неопубликованные данные). Тем не менее, существуют лишь ограниченные продольные исследования, оценивающие эффективность этого биологического препарата у пациентов с CRSwNP+AS, в то время как оценка режима действия и биомаркеров, прогнозирующих ответ, еще предстоит выяснить.

Несмотря на убедительное обоснование системного воздействия на общие пути CRSwNP+AS с помощью новых биологических препаратов, в клинической практике нос и легкие часто рассматриваются как отдельные объекты, и эти методы лечения считаются довольно сложными для врачей из-за их высокой стоимости и необходимости тщательного лечения. подбор пациентов и правильное лечение. Более того, принятие терапевтических решений по-прежнему основано на методе проб и ошибок, что приводит к неудачам лечения или рецидивам. Очевидно, существует необходимость в персонализированном медицинском подходе, который позволил бы более точно предсказать соответствующий выбор препарата при первоначальной оценке и в идеале сообщал бы о шансах на долгосрочный успех отдельному пациенту.

Основная цель этого исследования RWE в трех группах (CRSwNP+AS, CRSwNP-AS, здоровый контроль) состоит в том, чтобы разработать признаки биомаркеров микробиома хозяина, имеющие как диагностическую, так и прогностическую ценность, чтобы предоставить рациональные рекомендации по выбору меполизумаба при точном лечении. пациентов с CRSnNP+AS.

В этой связи терапевтический потенциал меполизумаба будет оцениваться с учетом довольно гетерогенных проявлений воспаления Th2 и структуры микробиома дыхательных путей. В протоколе будет рассмотрен вопрос участия дисбактериоза микробиома в иммунной активации и дисфункции, способствующий разнообразию CRSwNP + AS, а также будут углублены сложные закономерности молекулярных взаимодействий хозяин-микробиота в верхних и нижних дыхательных путях, которые могут формировать клиническую предрасположенность пациентов к терапии меполизумабом. .

Для достижения целей исследования предлагается лонгитюдный дизайн, сочетающий клинические оценки с высокопроизводительным мультиомным анализом образцов пациентов и передовой биоинформатикой для интеграции данных. Отправной точкой проекта станет получение согласия на набор здоровых участников контроля, CRSwNP + AS и CRSwNP - AS. Сбор биологических образцов у пациентов и клиническая оценка/измерение количества клеток будут проводиться исходно, то есть в день начала лечения до введения меполизумаба (Т0) и через 3 (Т3), 6 (Т6) и 12 (Т12) месяцев после Начало приема меполизумаба. Образцы от здоровых участников будут собираться только на исходном уровне (T0) и анализироваться параллельно с соответствующими образцами от пациентов с CRSwNP. ДНК и РНК будут выделены из индуцированной мокроты и образцов носа, собранных в Т0 и Т3, для последующего секвенирования ампликона гена 16S рРНК, дробовика секвенирования ДНК (применяется только у избранного числа пациентов и здоровых людей из контрольной группы) и объемного секвенирования РНК (RNAseq), для выявления модификаций микробиоты дыхательных путей и дифференциальной экспрессии генов соответственно. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) у репрезентативного числа пациентов и здоровых людей также будут анализироваться в те же моменты времени с помощью секвенирования одноклеточной РНК (scRNAseq). Параллельно динамический характер цитокинов/хемокинов в образцах сыворотки/дыхательных путей будет определяться с помощью иммуноанализа xMAP на Т0 и Т3. Впоследствии множественные сравнения на уровне микробиома и параметров хозяина будут проводиться в основном двумя путями. Во-первых, между пациентами и здоровыми людьми из контрольной группы в Т0, чтобы оценить различия заболевания по сравнению с «нормальным» состоянием; Во-вторых, попарно у каждого пациента в Т0 и через определенные промежутки времени, в основном в Т3, после лечебного вмешательства, чтобы выявить потенциальные изменения в ответ на меполизумаб. Затем для изучения возможных взаимодействий микробиома и хозяина будет проведен тщательный интегративный анализ с использованием клинических данных и данных мультиомики (из микробиома, объемного РНКсек, scRNAseq, а также анализа цитокинома/хемокинома). Наконец, этот интегративный анализ будет использоваться для получения глобального представления о генах-концентраторах, медиаторах воспаления и таксонах микроорганизмов, участвующих в ключевых взаимодействиях, а также для создания сигнатур биомаркеров, которые могут служить индикаторами конкретных подтипов заболеваний и/или предикторами результатов лечения меполизумабом.