Effectiviteit van mepolizumab bij patiënten met chronische rhinosinusitis, neuspoliepen en comorbide ernstig eosinofiel astma (MepoRiNaPAs)

Chronische rhinosinusitis (CRS) is onderverdeeld in twee subtypes: CRS met (CRSwNP) en zonder neuspoliepen (CRSsNP), die niet alleen verschillen in termen van de aanwezigheid van poliepen, maar ook een verschillende pathogenese en klinische presentaties lijken te hebben. Het is bekend dat CRSwNP-patiënten een grotere ziektelast hebben vergeleken met patiënten die lijden aan CRSsNP wat betreft de ernst van de ziekte en de slechte behandeling. Meer specifiek wordt ongeveer 85% van de CRSwNP-patiënten gekenmerkt door ernstige symptomen, recidiverende ziekte en een dominant Th2-endotype geassocieerd met een duidelijke infiltratie van eosinofielen en mestcellen, slijmbekerhyperplasie en verhoogde niveaus van Th2-inflammatoire cytokines, waaronder interleukine IL-4, IL- 5, en IL-13. Een bijkomend kenmerk van CRSwNP is het verlies van een gezonde barrièrefunctie in sinonasale epitheelcellen, verhoogde permeabiliteit, verminderde epitheliale weerstand en een hoge mate van weefselremodellering vergeleken met cellen van CRSsNP-patiënten en controle-individuen. Dit verlies van barrièrefunctie weerspiegelt een algemeen ontstekingsproces, hoewel het onduidelijk is of de epitheelcellen inherent abnormaal zijn of dat de toestand wordt veroorzaakt. De behandeling van CRS is meestal gebaseerd op glucocorticoïden, maar de respons is nogal variabel bij patiënten met neuspoliepen en de bijwerkingen van orale steroïden beperken de werkzaamheid op de lange termijn. Er is een omgekeerd verband waargenomen tussen de glucocorticoïdreceptor-β-expressie in neuspoliepenweefsel en de werkzaamheid van steroïden. Bovendien is de accumulatie van neutrofielen in het weefsel van de neuspoliepen in verband gebracht met de ongevoeligheid voor corticosteroïden. Sommige individuen vertonen een zeer hoge mate van resistentie tegen therapie met steroïden, wat de behoefte onderstreept aan therapieën die zich richten op niet-steroïde-responsieve pathofysiologische mechanismen die betrokken zijn bij de vorming van sinuspoliepen.

Astma is vaak een comorbide aandoening met een vergelijkbare pathofysiologie bij CRSwNP-patiënten, die 20-60% van de zieke personen treft. Toch worden specifieke subgroepen van patiënten, zoals die met IL-5-verrijkte neuspoliepen, gekenmerkt door een groter percentage astma en revisiechirurgie. Klinisch wordt CRSwNP met comorbide astma (CRSwNP + AS) geassocieerd met nog ernstiger sinonasale symptomen en een slechtere kwaliteit van leven, en het is moeilijker om zowel medisch als operatief te behandelen. Dienovereenkomstig is astma in de aanwezigheid van neuspoliepen moeilijker onder controle te houden, omdat het gevoeliger is voor exacerbaties, met een verhoogde luchtwegobstructie en een uitgebreidere eosinofiele ontsteking.

Hoewel er blijkbaar een duidelijke correlatie bestaat tussen sinonasale en lagere luchtwegontsteking bij patiënten met CRSwNP+AS, blijven de definitieve onderliggende mechanismen slecht opgehelderd. Het is bewezen dat de microbiota van de luchtwegen, d.w.z. de nichespecifieke gemeenschappen van microben, waaronder bacteriën, schimmels, archaea en virussen die de luchtwegen bewonen, een cruciale rol spelen in de gezondheid van de luchtwegen en de homeostase van immuuncellen - inclusief de regulatie van eosinofielen - door zijn constante interactie. met het mucosale immuunsysteem. Veranderingen in de samenstelling en diversiteit van het microbioom in de luchtwegen kunnen bijdragen aan de waargenomen inflammatoire overspraak in CRSwNP + AS, en mogelijk de reactie van patiënten op de behandeling beïnvloeden. Het is bewezen dat dysbiose van de microbiota van de neus en de lagere luchtwegen betrokken is bij het voortbestaan ​​van karakteristieke inflammatoire endotypes bij zowel CRSwNP als astma. Er is aangetoond dat bacteriële dysbiose gecorreleerd is met de CRS-status en dat specifieke taxonomische classificaties van de microbiota gecorreleerd zijn met patiëntfenotypen, waaronder de aanwezigheid van neuspoliepen. Een groot deel van de patiënten met CRSwNP is gekoloniseerd met Staphylococcus (S.) aureus en IgE-antilichamen tegen S. aureus-enterotoxinen worden vaak aangetroffen in zieke weefselspecimens. Zowel S. aureus- als Pseudomonas aeruginosa-bacteriën kunnen de epitheliale barrière verstoren en bijdragen aan veronderstelde fysiologische mechanismen voor de ontwikkeling van CRSwNP. Er is eerder aangetoond dat S. aureus in staat is ontstekingen van het Th2-type in CRSwNP te veroorzaken en dat de expressie van IL-5 en IgE tegen S. aureus superantigenen (SE-IgE) in poliepweefsel geassocieerd is met comorbide astma en herhaling van CRSwNP. Bovendien zijn antimicrobiële verbindingen, waaronder lysozym, S100-eiwitten en β-defensines, allemaal verminderd bij CRSwNP-patiënten vergeleken met gematchte controles. Deze vermindering van de natuurlijke afweer zou een sleutelrol kunnen spelen bij het verschuiven van de balans naar dysbiose. Bovendien is, naast het bacteriële microbioom, waarop de meeste recente onderzoeken zich richten, recentelijk de bijdrage van schimmelmicrobiota aan allergische luchtwegziekten aan het licht gekomen. Een alternatief voorgesteld pathogeen mechanisme voor Th2-vooringenomen CRS is dat T-cellen allergisch gevoelig zijn voor schimmels in de omgeving, wat leidt tot allergische ontstekingen die worden gekenmerkt door een Th2-hoge toestand. Over het geheel genomen wordt feitelijk een duidelijke rol van het microbioom in CRSwNP en astmapathogenese erkend. Het belang van interacties tussen de flora van de onderste/bovenste luchtwegen en de lokale en systemische ontstekingsreactie van de gastheer is echter nog niet goed gedefinieerd, noch wordt dergelijke kennis benut voor een nauwkeurigere patiëntenclassificatie en selectie van de best mogelijke therapeutische manipulatie om de ziekteprogressie te veranderen. .

Het is duidelijk dat een optimale diagnostische aanpak voor CRSwNP + AS het gebruik van zeer specifieke biomarkers zou omvatten die een gedetailleerde endotypering garanderen, terwijl er een groeiende consensus bestaat dat beide ziekten moeten worden behandeld om de therapeutische uitkomst te verbeteren. De behandeling van CRSwNP + AS-patiënten die ondanks medische en vaak chirurgische interventie ongecontroleerd blijven, vormt echter een grote uitdaging voor artsen. Gelukkig heeft er sinds de komst van biologische therapieën een aanzienlijke innovatie en uitbreiding plaatsgevonden op het gebied van de behandeling. Gerichte biologische geneesmiddelen (monoklonale antilichamen tegen IL-4, IL-5, IL-13 en IgE) voor de behandeling van astma worden nu gebruikt voor CRSwNP, met bemoedigende resultaten.

Onlangs heeft mepolizumab (Nucala; GlaxoSmithKline), een gehumaniseerd anti-IL5-mab waarvan bekend is dat het de eosinofiele ontstekingsroute efficiënt neerwaarts reguleert en klinisch voordeel vertoont bij patiënten met ernstig, eosinofiel astma, een fase 3-onderzoek afgerond (SYNAPSE; NCT03085797) inclusief 413 proefpersonen met CRSwNP. De eerste resultaten toonden aan dat de behandeling met mepolizumab een significant verschil had in de mediane score van de neuspoliepen vergeleken met de uitgangswaarde (-0,73; 95% BI: -1,11 tot -0,34) en de visueel analoge score voor neusobstructie vergeleken met de uitgangswaarde (-3,14; 95% BI: - 4,09 tot -2,18; niet-gepubliceerde gegevens). Er zijn echter slechts beperkte longitudinale onderzoeken die de werkzaamheid van dit biologische geneesmiddel bij CRSwNP+AS-patiënten evalueren, terwijl de beoordeling van het werkingsmechanisme en de biomarkers die de respons voorspellen nog opgehelderd moeten worden.

Ondanks de overtuigende grondgedachte voor systemische targeting van gedeelde routes in CRSwNP+AS met nieuwe biologische geneesmiddelen, worden in de klinische praktijk de neus en de longen vaak als afzonderlijke entiteiten behandeld en worden deze therapieën voor de artsen als nogal uitdagend beschouwd vanwege hun hoge kosten en noodzaak voor zorgvuldige behandeling. selectie van patiënten en de juiste behandeling. Bovendien is de therapeutische besluitvorming nog steeds gebaseerd op een nogal 'trial-and-error'-benadering, wat resulteert in het mislukken of terugvallen van de behandeling. Er is duidelijk behoefte aan een gepersonaliseerde geneeskundebenadering die een nauwkeurigere voorspelling van de juiste medicijnkeuze bij de eerste beoordeling mogelijk maakt, en die idealiter de kansen op succes op de lange termijn aan een individuele patiënt zou communiceren.

Het belangrijkste doel van dit driearmige RWE-onderzoek (CRSwNP+AS, CRSwNP-AS, gezonde controles) is het ontwikkelen van handtekeningen van gastheer-microbioombiomarkers met zowel diagnostische als voorspellende waarde om zo een rationele richtlijn te bieden voor de selectie van mepolizumab bij precisiebehandeling. van patiënten met CRSwNP+AS.

In dit kader zal het therapeutisch potentieel van mepolizumab worden beoordeeld in relatie tot de nogal heterogene presentaties van Th2-ontsteking en de microbioomstructuur van de luchtwegen. Het protocol zal zich bezighouden met de kwestie van de betrokkenheid van microbioomdysbiose bij immuunactivatie en -disfunctie die bijdraagt ​​aan de CRSwNP + AS-diversiteit en zich zal verdiepen in de complexe patronen van moleculaire interacties tussen gastheer en microbiota in de bovenste en onderste luchtwegen die de klinische predispositie van patiënten voor mepolizumab-therapie kunnen beïnvloeden. .

Om de onderzoeksdoelstellingen te bereiken wordt een longitudinaal ontwerp voorgesteld dat klinische beoordelingen combineert met high-throughput multi-omics-analyses van patiëntenmonsters en geavanceerde bio-informatica voor data-integratie. Het startpunt van het project zal de toestemmingsrekrutering zijn van gezonde controles, CRSwNP + AS en CRSwNP - AS deelnemers. Het verzamelen van biologische monsters van patiënten en de klinische beoordeling/metingen van het celaantal zullen plaatsvinden bij baseline, d.w.z. de dag waarop de behandeling wordt gestart vóór de toediening van mepolizumab (T0) en 3 (T3), 6 (T6) en 12 (T12) maanden daarna. starten met mepolizumab. Monsters van gezonde deelnemers zullen alleen bij aanvang (T0) worden verzameld en parallel met de overeenkomstige monsters van CRSwNP-patiënten worden geanalyseerd. DNA en RNA zullen worden geïsoleerd uit geïnduceerde sputum- en neusmonsters verzameld op T0 en T3 voor daaropvolgende 16S rRNA-genamplicon-sequencing, DNA-shot-gun-sequencing (alleen toegepast bij een geselecteerd aantal patiënten en gezonde controles) en bulk-RNA-sequencing (RNAseq), om respectievelijk wijzigingen in de microbiota van de luchtwegen en differentiële genexpressie te identificeren. Perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) van een representatief aantal patiënten en gezonde controles zullen ook op dezelfde tijdstippen worden geanalyseerd door middel van single-cell RNA-sequencing (scRNAseq). Tegelijkertijd zal het dynamische patroon van cytokines/chemokines in serum-/luchtwegmonsters worden bepaald door xMAP-immunoassays op TO en T3. Vervolgens zullen meerdere vergelijkingen op het niveau van microbioom- en gastheerparameters worden uitgevoerd, voornamelijk via twee routes. Ten eerste, tussen patiënten en gezonde controles op T0 om verschillen in ziekte versus "normale" toestand te beoordelen; Ten tweede, paarsgewijs bij elke patiënt op T0 en op tijdsintervallen, meestal op T3, na behandelingsinterventie, om mogelijke veranderingen als reactie op mepolizumab vast te leggen. Vervolgens zal een grondige integratieve analyse worden uitgevoerd waarbij gebruik wordt gemaakt van klinische gegevens en multi-omics-gegevens (van microbioom, bulk-RNAseq, scRNAseq evenals cytokinoom/chemokinoom-analyses) om mogelijke microbioom-gastheer-interacties te onderzoeken. Ten slotte zal deze integratieve analyse worden benut om een ​​globaal beeld te krijgen van hub-genen, ontstekingsmediatoren en microbiële taxa die betrokken zijn bij belangrijke interacties en om biomarkersignaturen op te bouwen die kunnen dienen als indicatoren voor specifieke ziektesubtypes en/of voorspellers van de uitkomst van de behandeling met mepolizumab.