만성 비부비동염, 비용종 및 동반된 중증 호산구성 천식 환자에서 메폴리주맙의 효과 (MepoRiNaPAs)

만성 비부비동염(CRS)은 비용종이 있는 CRS(CRSwNP)와 비용종이 없는 CRS(CRSsNP)의 두 가지 하위 유형으로 나누어지며, 이는 폴립의 존재 여부가 다를 뿐만 아니라 뚜렷한 병인 및 임상 증상을 나타내는 것으로 보입니다. CRSwNP 환자는 질병 중증도 및 치료 불량 측면에서 CRSsNP 환자에 비해 질병 부담이 더 큰 것으로 알려져 있습니다. 보다 구체적으로, CRSwNP 환자의 약 85%는 심각한 증상, 재발성 질환 및 호산구 및 비만 세포의 현저한 침윤, 잔 증식 및 인터루킨 IL-4, IL-4를 포함한 Th2 염증성 사이토카인의 증가된 수준과 관련된 우성 Th2 엔도형을 특징으로 합니다. 5 및 IL-13. CRSwNP의 추가적인 특징은 CRSsNP 환자 및 대조군 개인의 세포와 비교하여 부비강 상피 세포의 건강한 장벽 기능 상실, 투과성 증가, 상피 저항 감소 및 높은 수준의 조직 리모델링입니다. 이러한 장벽 기능의 상실은 일반적인 염증 과정을 반영하지만 상피 세포가 본질적으로 비정상인지 또는 상태가 유발되었는지는 확실하지 않습니다. CRS 치료는 가장 흔히 글루코코르티코이드 기반이지만 비용종 환자의 반응은 매우 다양하며 경구 스테로이드의 부작용으로 인해 장기적인 효능이 제한됩니다. 비용종 조직의 글루코코르티코이드 수용체 β 발현과 스테로이드 효능 사이의 역관계가 관찰되었습니다. 더욱이, 비용종 조직의 호중구 축적은 코르티코스테로이드 불감성과 관련이 있습니다. 일부 개인은 스테로이드 치료에 대한 매우 높은 수준의 저항성을 나타내므로 부비동 폴립 형성과 관련된 비스테로이드 반응성 병태생리학적 메커니즘을 표적으로 하는 치료법의 필요성이 강조됩니다.

천식은 종종 CRSwNP 환자에서 유사한 병태생리학을 공유하는 동반 질환이며, 이는 질병에 걸린 개체의 20-60%에 영향을 미칩니다. 그러나 IL-5가 풍부한 비용종 환자와 같은 특정 환자 하위 집합은 천식 및 재수술 비율이 더 높다는 특징이 있습니다. 임상적으로 천식이 동반된 CRSwNP(CRSwNP + AS)는 훨씬 더 심각한 부비동염 증상 및 삶의 질 저하와 연관되어 있으며, 내과적, 외과적 치료가 더욱 어렵습니다. 그에 따라, 비용종증이 있는 천식은 조절하기가 더 어렵고, 기도 폐쇄가 증가하고 호산구성 염증이 더 광범위해져서 악화되기 쉽습니다.

CRSwNP+AS 환자의 부비동염과 하기도 염증 사이에는 명확한 상관관계가 분명히 존재하지만, 결정적인 기본 메커니즘은 아직 잘 밝혀지지 않았습니다. 기도 미생물군, 즉 기도에 서식하는 박테리아, 진균, 고세균 및 바이러스를 포함한 틈새 특이적 미생물 군집은 지속적인 상호작용을 통해 기도 건강 및 면역 세포 항상성(호산구 조절 포함)에 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었습니다. 점막 면역체계와 함께. 호흡기 전반에 걸친 미생물군집의 구성과 다양성의 변화는 CRSwNP + AS에서 관찰된 염증성 혼선에 기여할 수 있으며 아마도 치료에 대한 환자의 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. 비강 및 하부 기도 미생물총 불균형은 CRSwNP와 천식 모두에서 특징적인 염증성 엔도타입의 지속성과 관련이 있는 것으로 입증되었습니다. 세균성 세균 불균형은 CRS 상태와 상관관계가 있으며 특정 미생물군 분류는 비용종의 존재를 포함한 환자 표현형과 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. CRSwNP 환자의 높은 비율은 황색포도상구균(S.)이 집락화되어 있으며 S. 아우레우스 장독소에 대한 IgE 항체가 병든 조직 표본에서 자주 발견됩니다. S. aureus와 Pseudomonas aeruginosa 박테리아는 모두 CRSwNP 발달을 위한 추정되는 생리적 메커니즘에 기여하는 상피 장벽을 파괴할 수 있습니다. S. 아우레우스가 CRSwNP에서 Th2 유형 염증을 유발할 수 있고 폴립 조직 내 S. 아우레우스 초항원(SE-IgE)에 대한 IL-5 및 IgE의 발현이 동반 천식 및 CRSwNP 재발과 관련이 있다는 것이 이전에 입증되었습니다. 또한, 리소자임, S100 단백질 및 β-디펜신을 포함한 항균 화합물은 모두 일치하는 대조군에 비해 CRSwNP 환자에서 감소합니다. 자연 방어의 이러한 감소는 균형을 불균형으로 전환하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 또한, 가장 최근 연구의 초점이 된 박테리아 미생물군집 외에도 알레르기성 기도 질환에 대한 곰팡이 미생물군집의 기여도 최근에 나타났습니다. Th2 편향 CRS에 대해 제안된 또 다른 병원성 메커니즘은 T 세포가 주변 환경에서 곰팡이에 알레르기 반응을 일으켜 Th2 높은 상태를 특징으로 하는 알레르기 염증을 유발한다는 것입니다. 전반적으로, CRSwNP 및 천식 발병에서 뚜렷한 미생물군집 역할이 실제로 인식됩니다. 그러나 하부/상부 기도 세균총과 숙주의 국소 및 전신 염증 반응 사이의 상호 작용의 중요성은 아직 잘 정의되어 있지 않으며 이러한 지식은 보다 정확한 환자 분류 및 질병 진행을 변화시키기 위한 최선의 가능한 치료 조작 선택에 활용되지 않습니다. .

분명히 CRSwNP + AS에 대한 최적의 진단 접근법에는 상세한 엔도타이핑을 보장하는 매우 구체적인 바이오마커의 사용이 포함되는 반면, 치료 결과를 개선하려면 두 질병을 모두 치료해야 한다는 합의가 커지고 있습니다. 그러나 의료 및 종종 외과적 개입에도 불구하고 통제되지 않는 CRSwNP + AS 환자의 관리는 임상의에게 큰 어려움을 안겨줍니다. 다행스럽게도 생물학적 치료법이 등장한 이후 치료 무기고에 상당한 혁신과 확장이 있었습니다. 천식 치료를 위한 표적 생물학적 제제(IL-4, IL-5, IL-13 및 IgE에 대한 단일클론 항체)가 현재 CRSwNP에 사용되고 있으며 고무적인 결과를 보이고 있습니다.

최근 호산구성 염증 경로를 효율적으로 하향 조절하고 중증 호산구성 천식 환자에게 임상적 이점을 나타내는 것으로 알려진 항 IL5 인간화 MAb인 메폴리주맙(Nucala; GlaxoSmithKline)이 3상 임상시험(SYNAPSE; NCT03085797)을 완료했습니다. CRSwNP가 있는 피험자 413명. 초기 결과에 따르면 메폴리주맙 치료는 기준선 대비 비용종 중앙값(-0.73; 95% CI: -1.11~-0.34)과 기준선(-3.14; 95% CI: -) 대비 코폐색 시각적 유사점에서 유의한 차이가 있는 것으로 나타났습니다. 4.09 ~ -2.18, 미공개 데이터). 그러나 CRSwNP+AS 환자에서 이 생물학적 제제의 효능을 평가하는 종단적 연구는 제한적이며, 반응 모드를 예측하는 바이오마커와 작용 모드의 평가는 아직 밝혀지지 않았습니다.

새로운 생물학적 제제를 사용하여 CRSwNP+AS의 공유 경로를 체계적으로 타겟팅하는 설득력 있는 근거에도 불구하고 임상 실습에서 코와 폐는 종종 별도의 개체로 취급되며 이러한 치료법은 높은 비용과 주의 깊은 필요성으로 인해 임상의에게 다소 어려운 것으로 간주됩니다. 환자의 선택과 올바른 치료. 더욱이 치료 결정은 여전히 ​​시행착오 접근법을 기반으로 하여 치료 실패나 재발을 초래합니다. 초기 평가에서 약물의 적절한 선택을 보다 정확하게 예측할 수 있고 이상적으로는 개별 환자에게 장기적인 성공 가능성을 전달할 수 있는 맞춤형 의학 접근 방식이 필요합니다.

이 세 가지 부문 RWE 연구(CRSwNP+AS, CRSwNP-AS, 건강한 대조군) 연구의 주요 목표는 정밀 치료에서 메폴리주맙 선택을 위한 합리적인 지침을 제공하기 위해 진단 및 예측 가치 모두를 갖춘 숙주 미생물군집 바이오마커의 시그니처를 개발하는 것입니다. CRSwNP+AS 환자의

이 프레임에서 메폴리주맙 치료 잠재력은 Th2 염증 및 기도 미생물군집 구조의 다소 이질적인 표현과 관련하여 평가될 것입니다. 이 프로토콜은 CRSwNP + AS 다양성에 기여하는 면역 활성화 및 기능 장애에 미생물군집 불균형 관련 문제를 다루며 메폴리주맙 치료에 대한 환자의 임상적 소인을 형성할 수 있는 상부 및 하부 기도에서 숙주-미생물군 분자 상호 작용의 복잡한 패턴을 탐구합니다. .

연구 목표를 해결하기 위해 임상 평가와 환자 샘플의 높은 처리량 다중 오믹스 분석 및 데이터 통합을 위한 고급 생물정보학을 결합한 종단적 설계가 제안되었습니다. 프로젝트의 출발점은 건강한 대조군, CRSwNP + AS 및 CRSwNP - AS 참가자의 동의 모집이 될 것입니다. 환자의 생물학적 샘플 수집 및 세포 수의 임상 평가/측정은 기준선, 즉 메폴리주맙 투여 전 치료 개시일(T0)과 투여 후 3(T3), 6(T6) 및 12(T12)개월에 실시됩니다. 메폴리주맙 개시. 건강한 참가자의 샘플은 기준선(T0)에서만 수집되며 CRSwNP 환자의 해당 샘플과 병행하여 분석됩니다. DNA 및 RNA는 후속 16S rRNA 유전자 앰플리콘 시퀀싱, DNA 샷건 시퀀싱(선택된 수의 환자 및 건강한 대조군에만 적용) 및 대량 RNA 시퀀싱(RNAseq)을 위해 T0 및 T3에서 수집된 유도된 객담 및 비강 샘플에서 분리됩니다. 기도 미생물총 변형과 차별적인 유전자 발현을 각각 확인합니다. 대표 환자 수와 건강한 대조군의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)도 단일 세포 RNA 서열 분석(scRNAseq)을 통해 동시에 분석됩니다. 동시에, 혈청/기도 샘플의 사이토카인/케모카인의 동적 패턴은 T0 및 T3에서 xMAP 면역검정에 의해 결정됩니다. 이후 미생물군유전체와 숙주 매개변수 수준의 다중 비교는 주로 두 가지 경로를 통해 수행될 예정이다. 첫째, 질병 대 "정상" 상태의 차이를 평가하기 위해 T0의 환자와 건강한 대조군 사이에서; 둘째, 치료 개입 후 T0 및 시간 간격(주로 T3)에서 각 환자를 쌍으로 분석하여 메폴리주맙에 대한 반응의 잠재적인 변화를 포착합니다. 다음으로, 임상 데이터와 다중 오믹스 데이터(미생물군집, 벌크 RNAseq, scRNAseq 및 사이토키놈/케모키놈 분석)를 포함하는 철저한 통합 분석을 수행하여 가능한 미생물군집-숙주 상호 작용을 조사합니다. 마지막으로, 이 통합 분석을 활용하여 주요 상호 작용에 관련된 허브 유전자, 염증 매개체 및 미생물 분류군에 대한 전체적인 관점을 얻고 특정 질병 하위 유형의 지표 및/또는 메폴리주맙 치료 결과의 예측 변수 역할을 할 수 있는 바이오마커 시그니처를 구축할 것입니다.