Wirksamkeit von Mepolizumab bei Patienten mit chronischer Rhinosinusitis, Nasenpolypen und komorbidem schwerem eosinophilem Asthma (MepoRiNaPAs)

Chronische Rhinosinusitis (CRS) wurde in zwei Subtypen unterteilt: CRS mit (CRSwNP) und ohne Nasenpolypen (CRSsNP), die sich nicht nur hinsichtlich des Vorhandenseins von Polypen unterscheiden, sondern offenbar auch unterschiedliche Pathogenese und klinische Erscheinungsbilder aufweisen. Es ist bekannt, dass CRSwNP-Patienten hinsichtlich der Schwere der Erkrankung und einer schlechten Behandlung einer größeren Krankheitslast ausgesetzt sind als Patienten mit CRSsNP. Genauer gesagt zeichnen sich etwa 85 % der CRSwNP-Patienten durch schwere Symptome, wiederkehrende Erkrankungen und einen dominanten Th2-Endotyp aus, der mit einer deutlichen Infiltration von Eosinophilen und Mastzellen, Becherhyperplasie und erhöhten Spiegeln an entzündlichen Th2-Zytokinen, einschließlich Interleukin IL-4, IL-4, einhergeht. 5 und IL-13. Ein weiteres Kennzeichen von CRSwNP ist der Verlust einer gesunden Barrierefunktion in sinunasalen Epithelzellen, eine erhöhte Permeabilität, ein verringerter Epithelwiderstand und ein hoher Grad an Gewebeumbau im Vergleich zu Zellen von CRSsNP-Patienten und Kontrollpersonen. Dieser Verlust der Barrierefunktion spiegelt einen allgemeinen Entzündungsprozess wider. Es ist jedoch unklar, ob die Epithelzellen von Natur aus abnormal sind oder ob der Zustand induziert wird. Die Behandlung von CRS basiert am häufigsten auf Glukokortikoiden, das Ansprechen ist jedoch bei Patienten mit Nasenpolypen sehr unterschiedlich und Nebenwirkungen von oralen Steroiden schränken deren Langzeitwirksamkeit ein. Es wurde ein umgekehrter Zusammenhang zwischen der Glukokortikoidrezeptor-β-Expression im Nasenpolypengewebe und der Steroidwirksamkeit beobachtet. Darüber hinaus wurde die Ansammlung von Neutrophilen im Nasenpolypengewebe mit einer Unempfindlichkeit gegenüber Kortikosteroiden in Verbindung gebracht. Einige Personen weisen ein sehr hohes Maß an Resistenz gegenüber einer Steroidtherapie auf, was die Notwendigkeit von Therapeutika unterstreicht, die auf nicht auf Steroide reagierende pathophysiologische Mechanismen abzielen, die an der Bildung von Sinuspolypen beteiligt sind.

Asthma ist häufig eine komorbide Erkrankung mit ähnlicher Pathophysiologie bei CRSwNP-Patienten, von der 20–60 % der erkrankten Personen betroffen sind. Bestimmte Untergruppen von Patienten, beispielsweise solche mit IL-5-angereicherten Nasenpolypen, sind jedoch durch einen höheren Prozentsatz an Asthma und Revisionseingriffen gekennzeichnet. Klinisch ist CRSwNP mit komorbidem Asthma (CRSwNP + AS) mit noch schwerwiegenderen sinunasalen Symptomen und einer schlechteren Lebensqualität verbunden und ist sowohl medizinisch als auch chirurgisch schwieriger zu behandeln. Dementsprechend ist Asthma bei Vorliegen einer Nasenpolypose schwerer zu kontrollieren, da es anfälliger für Exazerbationen ist, mit einer erhöhten Obstruktion der Atemwege und einer ausgedehnteren eosinophilen Entzündung.

Obwohl bei Patienten mit CRSwNP+AS offenbar ein klarer Zusammenhang zwischen sinunasalen und unteren Atemwegsentzündungen besteht, sind die definitiven zugrunde liegenden Mechanismen noch kaum geklärt. Die Mikrobiota der Atemwege, d. h. die nischenspezifischen Gemeinschaften von Mikroben, darunter Bakterien, Pilze, Archaeen und Viren, die in den Atemwegen leben, spielen durch ihre ständige Interaktion nachweislich eine entscheidende Rolle für die Gesundheit der Atemwege und die Homöostase der Immunzellen – einschließlich der Regulierung der Eosinophilen mit dem Schleimhautimmunsystem. Veränderungen in der Zusammensetzung und Diversität des Mikrobioms im gesamten Atemtrakt können zum beobachteten entzündlichen Crosstalk bei CRSwNP + AS beitragen und möglicherweise das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung beeinflussen. Es wurde nachgewiesen, dass eine Dysbiose der Mikrobiota in der Nase und in den unteren Atemwegen mit dem Fortbestehen charakteristischer entzündlicher Endotypen sowohl bei CRSwNP als auch bei Asthma in Zusammenhang steht. Es wurde gezeigt, dass bakterielle Dysbiose mit dem CRS-Status korreliert und dass bestimmte taxonomische Klassifikationen der Mikrobiota mit den Phänotypen des Patienten, einschließlich dem Vorhandensein von Nasenpolypen, korrelieren. Ein hoher Anteil der Patienten mit CRSwNP ist mit Staphylococcus (S.) aureus besiedelt und in erkrankten Gewebeproben werden häufig IgE-Antikörper gegen S. aureus-Enterotoxine gefunden. Sowohl S. aureus- als auch Pseudomonas aeruginosa-Bakterien können die Epithelbarriere stören und zu den vermuteten physiologischen Mechanismen für die CRSwNP-Entwicklung beitragen. Es wurde zuvor gezeigt, dass S. aureus in der Lage ist, Entzündungen vom Typ Th2 bei CRSwNP voranzutreiben und dass die Expression von IL-5 und von IgE gegen S. aureus-Superantigene (SE-IgE) im Polypengewebe mit komorbidem Asthma und einem Wiederauftreten von CRSwNP verbunden ist. Darüber hinaus sind antimikrobielle Verbindungen, einschließlich Lysozym, S100-Proteine ​​und β-Defensine, bei CRSwNP-Patienten im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen verringert. Diese Verringerung der natürlichen Abwehrkräfte könnte eine Schlüsselrolle bei der Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung Dysbiose spielen. Zusätzlich zum bakteriellen Mikrobiom, das im Mittelpunkt der jüngsten Studien stand, wurde kürzlich auch der Beitrag von Pilzmikrobiota zu allergischen Atemwegserkrankungen aufgezeigt. Ein alternativer pathogener Mechanismus für Th2-abhängiges CRS besteht darin, dass T-Zellen allergisch auf Pilze in der Umgebung reagieren, was zu einer allergischen Entzündung führt, die durch einen Th2-hohen Zustand gekennzeichnet ist. Insgesamt wird tatsächlich eine eindeutige Rolle des Mikrobioms bei CRSwNP und der Asthmapathogenese erkannt. Die Bedeutung der Wechselwirkungen zwischen der Flora der unteren/oberen Atemwege und der lokalen und systemischen Entzündungsreaktion des Wirts ist jedoch noch nicht genau definiert. Dieses Wissen wird auch nicht für eine genauere Patientenklassifizierung und Auswahl der bestmöglichen therapeutischen Manipulation zur Veränderung des Krankheitsverlaufs genutzt .

Offensichtlich würde ein optimaler diagnostischer Ansatz für CRSwNP + AS die Verwendung sehr spezifischer Biomarker umfassen, die eine detaillierte Endotypisierung gewährleisten, während es einen wachsenden Konsens darüber gibt, dass beide Krankheiten behandelt werden sollten, um das therapeutische Ergebnis zu verbessern. Allerdings stellt die Behandlung von CRSwNP + AS-Patienten, die trotz medizinischer und häufig chirurgischer Eingriffe unkontrolliert bleiben, eine große Herausforderung für Kliniker dar. Glücklicherweise hat es seit dem Aufkommen biologischer Therapien erhebliche Innovationen und Erweiterungen im Behandlungsarsenal gegeben. Gezielte Biologika (monoklonale Antikörper gegen IL-4, IL-5, IL-13 und IgE) zur Behandlung von Asthma werden jetzt bei CRSwNP mit ermutigenden Ergebnissen eingesetzt.

Kürzlich hat Mepolizumab (Nucala; GlaxoSmithKline), ein humanisierter Anti-IL5-Mab, von dem bekannt ist, dass er den eosinophilen Entzündungsweg effizient herunterreguliert und bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma einen klinischen Nutzen zeigt, eine Phase-3-Studie (SYNAPSE; NCT03085797) abgeschlossen 413 Probanden mit CRSwNP. Erste Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Mepolizumab einen signifikanten Unterschied im mittleren Nasenpolypen-Score im Vergleich zum Ausgangswert (-0,73; 95 %-KI: -1,11 bis -0,34) und im visuellen Analogwert der Nasenobstruktion im Vergleich zum Ausgangswert (-3,14; 95 %-KI: -) aufwies. 4,09 bis -2,18; unveröffentlichte Daten). Allerdings gibt es nur begrenzte Längsschnittstudien zur Bewertung der Wirksamkeit dieses Biologikums bei CRSwNP+AS-Patienten, während die Bewertung des Wirkmodus und der Biomarker, die die Reaktionsfähigkeit vorhersagen, noch geklärt werden muss.

Trotz der überzeugenden Argumente für die systematische Bekämpfung gemeinsamer Signalwege bei CRSwNP+AS mit neuartigen Biologika werden Nase und Lunge in der klinischen Praxis oft als getrennte Einheiten behandelt und diese Therapeutika gelten aufgrund ihrer hohen Kosten und der Notwendigkeit einer sorgfältigen Behandlung als eher herausfordernd für die Kliniker Auswahl der Patienten und richtige Behandlung. Darüber hinaus basiert die therapeutische Entscheidungsfindung immer noch auf einem eher Versuch-und-Irrtum-Ansatz, was zu Therapieversagen oder Rückfällen führt. Es besteht eindeutig Bedarf an einem Ansatz der personalisierten Medizin, der eine genauere Vorhersage der geeigneten Wahl des Arzneimittels bei der ersten Beurteilung ermöglicht und im Idealfall dem einzelnen Patienten Chancen auf einen langfristigen Erfolg vermittelt.

Das Hauptziel dieser dreiarmigen RWE-Studie (CRSwNP+AS, CRSwNP-AS, gesunde Kontrollpersonen) besteht darin, Signaturen von Wirtsmikrobiom-Biomarkern mit diagnostischem und prognostischem Wert zu entwickeln, um eine rationale Richtlinie für die Mepolizumab-Auswahl in der Präzisionsbehandlung bereitzustellen der Patienten mit CRSwNP+AS.

In diesem Rahmen wird das therapeutische Potenzial von Mepolizumab in Bezug auf die eher heterogenen Erscheinungsformen der Th2-Entzündung und der Mikrobiomstruktur der Atemwege bewertet. Das Protokoll befasst sich mit der Frage der Beteiligung der Mikrobiom-Dysbiose an der Immunaktivierung und -dysfunktion, die zur CRSwNP + AS-Diversität beiträgt, und befasst sich mit den komplexen Mustern molekularer Wirt-Mikrobiota-Interaktionen in den oberen und unteren Atemwegen, die die klinische Veranlagung der Patienten für die Mepolizumab-Therapie beeinflussen können .

Um die Studienziele zu erreichen, wird ein Längsschnittdesign vorgeschlagen, das klinische Bewertungen mit Hochdurchsatz-Multi-Omics-Analysen von Patientenproben und fortschrittlicher Bioinformatik zur Datenintegration kombiniert. Der Ausgangspunkt des Projekts wird die Einwilligungsrekrutierung gesunder Kontrollpersonen, CRSwNP + AS- und CRSwNP - AS-Teilnehmer, sein. Die Entnahme biologischer Proben von Patienten und die klinische Beurteilung/Messung der Zellzahl erfolgen zu Studienbeginn, d. h. am Tag des Behandlungsbeginns vor der Verabreichung von Mepolizumab (T0) und 3 (T3), 6 (T6) und 12 (T12) Monate danach Mepolizumab-Einleitung. Proben von gesunden Teilnehmern werden nur zu Studienbeginn (T0) gesammelt und parallel zu den entsprechenden Proben von CRSwNP-Patienten analysiert. DNA und RNA werden aus induziertem Sputum und bei T0 und T3 gesammelten Nasenproben für die anschließende 16S-rRNA-Gen-Amplikonsequenzierung, DNA-Shot-Gun-Sequenzierung (wird nur bei einer ausgewählten Anzahl von Patienten und gesunden Kontrollpersonen angewendet) und Massen-RNA-Sequenzierung (RNAseq) isoliert. um Veränderungen der Atemwegsmikrobiota bzw. unterschiedliche Genexpression zu identifizieren. Zu den gleichen Zeitpunkten werden auch mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC) einer repräsentativen Anzahl von Patienten und gesunden Kontrollpersonen durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNAseq) analysiert. Parallel dazu wird das dynamische Muster von Zytokinen/Chemokinen in Serum-/Atemwegsproben durch xMAP-Immunoassays bei T0 und T3 bestimmt. Anschließend werden mehrere Vergleiche auf der Ebene von Mikrobiom- und Wirtsparametern hauptsächlich auf zwei Wegen durchgeführt. Erstens zwischen Patienten und gesunden Kontrollpersonen bei T0, um Unterschiede zwischen Krankheit und „normalem“ Zustand zu beurteilen; Zweitens paarweise bei jedem Patienten zu T0 und in Zeitintervallen, meist zu T3, nach dem Behandlungseingriff, um mögliche Veränderungen als Reaktion auf Mepolizumab zu erfassen. Als nächstes wird eine gründliche integrative Analyse unter Einbeziehung klinischer Daten und Multi-Omics-Daten (aus Mikrobiom-, Bulk-RNAseq-, scRNAseq- sowie Zytokinom-/Chemokinom-Analysen) durchgeführt, um mögliche Wechselwirkungen zwischen Mikrobiom und Wirt zu untersuchen. Schließlich wird diese integrative Analyse genutzt, um einen globalen Überblick über Hub-Gene, Entzündungsmediatoren und mikrobielle Taxa zu gewinnen, die an wichtigen Interaktionen beteiligt sind, und um Biomarker-Signaturen zu erstellen, die als Indikatoren für bestimmte Krankheitssubtypen und/oder Prädiktoren für das Ergebnis der Mepolizumab-Behandlung dienen könnten.