Efectividad del mepolizumab en pacientes con rinosinusitis crónica, pólipos nasales y asma eosinofílica grave comórbida (MepoRiNaPAs)

La rinosinusitis crónica (RSC) se ha dividido en dos subtipos: RSC con (RSCwNP) y sin pólipos nasales (RSCsNP), que no sólo difieren en términos de presencia de pólipos, sino que también parecen tener una patogénesis y presentaciones clínicas distintas. Se sabe que los pacientes con CRScNP tienen una mayor carga de enfermedad en comparación con aquellos que padecen CRSsNP con respecto a la gravedad de la enfermedad y el mal tratamiento. Más específicamente, aproximadamente el 85% de los pacientes con RSCcNP se caracterizan por síntomas graves, enfermedad recurrente y un endotipo Th2 dominante asociado con una marcada infiltración de eosinófilos y mastocitos, hiperplasia caliciforme y niveles elevados de citocinas inflamatorias Th2, incluidas la interleucina IL-4, IL- 5 e IL-13. Una característica adicional de CRSwNP es la pérdida de la función de barrera saludable en las células epiteliales sinonasales, aumento de la permeabilidad, disminución de la resistencia epitelial y un alto grado de remodelación del tejido en comparación con las células de pacientes con CRSsNP e individuos de control. Esta pérdida de la función de barrera refleja un proceso inflamatorio general, aunque no está claro si las células epiteliales son inherentemente anormales o si el estado es inducido. El tratamiento para el RSC se basa con mayor frecuencia en glucocorticoides, pero la respuesta es bastante variable en pacientes con pólipos nasales y los efectos secundarios de los esteroides orales limitan su eficacia a largo plazo. Se ha observado una relación inversa entre la expresión del receptor β de glucocorticoides en el tejido de los pólipos nasales y la eficacia de los esteroides. Además, la acumulación de neutrófilos en el tejido de los pólipos nasales se ha relacionado con la insensibilidad a los corticosteroides. Algunos individuos exhiben un nivel muy alto de resistencia a la terapia con esteroides, lo que subraya la necesidad de terapias dirigidas a mecanismos fisiopatológicos que no responden a los esteroides implicados en la formación de pólipos sinusales.

El asma es frecuentemente una condición comórbida que comparte una fisiopatología similar en pacientes con RSCwNP, que afecta al 20-60% de los individuos enfermos. Sin embargo, subconjuntos específicos de pacientes, como aquellos con pólipos nasales enriquecidos con IL-5, se caracterizan por un mayor porcentaje de asma y cirugía de revisión. Clínicamente, la RSCcNP con asma comórbida (RSCcNP + AS) se asocia con síntomas nasosinusales aún más graves y peor calidad de vida, y es más difícil de tratar tanto médica como quirúrgicamente. En consecuencia, el asma en presencia de poliposis nasal es más difícil de controlar, siendo más propenso a exacerbaciones, con mayor obstrucción de las vías respiratorias e inflamación eosinofílica más extensa.

Aunque aparentemente existe una correlación clara entre la inflamación nasosinusal y de las vías respiratorias inferiores en pacientes con RSCcNP+AS, los mecanismos subyacentes definitivos siguen estando poco dilucidados. Se ha demostrado que la microbiota de las vías respiratorias, es decir, las comunidades de microbios específicos de un nicho, incluidas bacterias, hongos, arqueas y virus que habitan en el tracto respiratorio, desempeña un papel fundamental en la salud de las vías respiratorias y en la homeostasis de las células inmunitarias -incluida la regulación de los eosinófilos- a través de su interacción constante. con el sistema inmunológico de las mucosas. Las alteraciones en la composición y diversidad del microbioma en el tracto respiratorio pueden contribuir a la interferencia inflamatoria observada en CRSwNP + AS y tal vez influir en la respuesta de los pacientes al tratamiento. Se ha demostrado que la disbiosis de la microbiota nasal y de las vías respiratorias inferiores está implicada en la persistencia de endotipos inflamatorios característicos tanto en RSCcNP como en asma. Se ha demostrado que la disbiosis bacteriana se correlaciona con el estado de RSC y que las clasificaciones taxonómicas específicas de la microbiota se correlacionan con los fenotipos de los pacientes, incluida la presencia de pólipos nasales. Una alta proporción de pacientes con RSCcNP están colonizados con Staphylococcus (S.) aureus y con frecuencia se encuentran anticuerpos IgE contra las enterotoxinas de S. aureus en muestras de tejido enfermo. Tanto las bacterias S. aureus como Pseudomonas aeruginosa pueden alterar la barrera epitelial y contribuir a los supuestos mecanismos fisiológicos para el desarrollo de CRSwNP. Se ha demostrado previamente que S. aureus es capaz de impulsar la inflamación de tipo Th2 en CRSwNP y que la expresión de IL-5 y de IgE contra superantígenos de S. aureus (SE-IgE) dentro del tejido del pólipo se asocia con asma comórbida y recurrencia de CRSwNP. Además, los compuestos antimicrobianos, incluidas la lisozima, las proteínas S100 y las β-defensinas, disminuyen en los pacientes con RSCwNP en comparación con los controles comparables. Esta reducción de las defensas naturales podría desempeñar un papel clave a la hora de inclinar la balanza hacia la disbiosis. Además, además del microbioma bacteriano, que ha sido el foco de los estudios más recientes, recientemente ha surgido la contribución de la microbiota fúngica a las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias. Un mecanismo patogénico alternativo propuesto para la RSC con sesgo Th2 es que las células T están sensibilizadas alérgicamente a los hongos en el ambiente, lo que lleva a una inflamación alérgica caracterizada por un estado alto de Th2. En general, se reconoce un papel distinto del microbioma en la RSCwNP y la patogénesis del asma. Sin embargo, la importancia de las interacciones entre la flora de las vías respiratorias inferiores y superiores y la respuesta inflamatoria local y sistémica del huésped aún no se ha definido bien ni se aprovecha ese conocimiento para una clasificación más precisa de los pacientes y la selección de la mejor manipulación terapéutica posible para cambiar la progresión de la enfermedad. .

Evidentemente, un enfoque diagnóstico óptimo para RSCcNP + AS incluiría el uso de biomarcadores muy específicos que garanticen un endotipado detallado, mientras que existe un consenso creciente de que ambas enfermedades deben tratarse para mejorar el resultado terapéutico. Sin embargo, el tratamiento de los pacientes con RSCcNP + AS que permanecen sin control a pesar de la intervención médica y, a menudo, quirúrgica, plantea un gran desafío para los médicos. Afortunadamente, ha habido una importante innovación y expansión en el arsenal de tratamientos desde la llegada de las terapias biológicas. Actualmente se están utilizando productos biológicos específicos (anticuerpos monoclonales contra IL-4, IL-5, IL-13 e IgE) para el tratamiento del asma para la RSCcNP con resultados alentadores.

Recientemente, mepolizumab (Nucala; GlaxoSmithKline), un mab humanizado anti-IL5 conocido por regular negativamente de manera eficiente la vía inflamatoria eosinofílica y por exhibir beneficios clínicos en pacientes con asma eosinofílica grave, ha completado un ensayo de fase 3 (SYNAPSE; NCT03085797) que incluye 413 sujetos con RSCwNP. Los primeros resultados mostraron que el tratamiento con mepolizumab tuvo una diferencia significativa en la puntuación mediana de pólipos nasales en comparación con el valor inicial (-0,73; IC del 95 %: -1,11 a -0,34) y en la puntuación analógica visual de obstrucción nasal en comparación con el valor inicial (-3,14; IC del 95 %: - 4,09 a -2,18; datos no publicados). Sin embargo, solo existen estudios longitudinales limitados que evalúen la eficacia de este producto biológico en pacientes con RSCwNP+AS, mientras que la evaluación del modo de acción y los biomarcadores que predicen la capacidad de respuesta aún no se han dilucidado.

A pesar de la persuasiva justificación para apuntar sistémicamente a las vías compartidas en CRSwNP+AS con nuevos productos biológicos, en la práctica clínica la nariz y los pulmones a menudo se tratan como entidades separadas y estas terapias se consideran bastante desafiantes para los médicos debido a su alto costo y la necesidad de un cuidado cuidadoso. selección de pacientes y tratamiento adecuado. Además, la toma de decisiones terapéuticas todavía se basa más bien en un enfoque de prueba y error, lo que da lugar a fracasos o recaídas en el tratamiento. Es evidente la necesidad de un enfoque de medicina personalizada que permita una predicción más precisa de la elección adecuada del fármaco en la evaluación inicial e idealmente comunique las posibilidades de éxito a largo plazo a un paciente individual.

El objetivo principal de este estudio RWE de tres brazos (CRSwNP+AS, CRSwNP-AS, controles sanos) es desarrollar firmas de biomarcadores del microbioma del huésped con valor diagnóstico y predictivo para proporcionar una guía racional para la selección de mepolizumab en el tratamiento de precisión. de pacientes con RSCwNP+AS.

En este marco, se evaluará el potencial terapéutico de mepolizumab en relación con las presentaciones bastante heterogéneas de la inflamación Th2 y la estructura del microbioma de las vías respiratorias. El protocolo abordará la cuestión de la participación de la disbiosis del microbioma en la activación y disfunción inmune que contribuyen a la diversidad de CRSwNP + AS y profundizará en los patrones complejos de interacciones moleculares huésped-microbiota en las vías respiratorias superiores e inferiores que pueden moldear la predisposición clínica de los pacientes a la terapia con mepolizumab. .

Para abordar los objetivos del estudio, se propone un diseño longitudinal que combina evaluaciones clínicas con análisis multiómicos de alto rendimiento de muestras de pacientes y bioinformática avanzada para la integración de datos. El punto de partida del proyecto será el reclutamiento consentido de controles sanos, participantes de CRSwNP + AS y CRSwNP - AS. La recolección de muestras biológicas de los pacientes y la evaluación clínica/mediciones de los recuentos celulares se realizarán al inicio del estudio, es decir, el día de inicio del tratamiento antes de la administración de mepolizumab (T0) y a los 3 (T3), 6 (T6) y 12 (T12) meses después. inicio de mepolizumab. Las muestras de participantes sanos se recolectarán solo al inicio del estudio (T0) y se analizarán en paralelo con las muestras correspondientes de pacientes con CRSwNP. El ADN y el ARN se aislarán del esputo inducido y de muestras nasales recolectadas en T0 y T3 para la posterior secuenciación del amplicón del gen 16S rRNA, secuenciación de ADN con escopeta (aplicada solo en un número seleccionado de pacientes y controles sanos) y secuenciación masiva de ARN (RNAseq). para identificar modificaciones de la microbiota de las vías respiratorias y expresión genética diferencial, respectivamente. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de un número representativo de pacientes y controles sanos también se analizarán al mismo tiempo mediante secuenciación de ARN unicelular (scRNAseq). Paralelamente, el patrón dinámico de citocinas/quimiocinas en muestras de suero/vías respiratorias se determinará mediante inmunoensayos xMAP en T0 y T3. Posteriormente, se realizarán múltiples comparaciones a nivel de microbioma y parámetros del huésped principalmente a través de dos caminos. Primero, entre pacientes y controles sanos en T0 para evaluar las diferencias entre la enfermedad y la condición "normal"; En segundo lugar, por pares en cada paciente en T0 y en intervalos de tiempo, principalmente en T3, después de la intervención del tratamiento, para capturar posibles alteraciones en respuesta a mepolizumab. A continuación, se llevará a cabo un análisis integrador exhaustivo que incluya datos clínicos y datos multiómicos (de microbioma, RNAseq en masa, scRNAseq y análisis de citoquinama/quimioquinama) para investigar posibles interacciones microbioma-huésped. Finalmente, este análisis integrador se aprovechará para obtener una visión global de los genes centrales, los mediadores inflamatorios y los taxones microbianos involucrados en interacciones clave y para crear firmas de biomarcadores que podrían servir como indicadores de subtipos de enfermedades específicos y/o predictores del resultado del tratamiento con mepolizumab.