Mepolizumabs effektivitet hos patienter med kronisk rhinosinusitis, næsepolypper og komorbid svær eosinofil astma (MepoRiNaPAs)

Kronisk rhinosinusitis (CRS) er blevet opdelt i to undertyper: CRS med (CRSwNP) og uden næsepolypper (CRSsNP), som ikke kun adskiller sig med hensyn til tilstedeværelse af polypper, men også ser ud til at have distinkt patogenese og kliniske præsentationer. Det er kendt, at CRSwNP-patienter har en større sygdomsbyrde sammenlignet med dem, der lider af CRSsNP med hensyn til sygdommens sværhedsgrad og dårlig behandling. Mere specifikt er ca. 85 % af CRSwNP-patienter karakteriseret ved alvorlige symptomer, tilbagevendende sygdom og en dominerende Th2-endotype forbundet med en markant infiltration af eosinofiler og mastceller, bægerhyperplasi og øgede niveauer af Th2-inflammatoriske cytokiner inklusive Interleukin IL-4, IL- 5 og IL-13. Et yderligere kendetegn ved CRSwNP er tabet af sund barrierefunktion i sinonasale epitelceller, øget permeabilitet, nedsat epitelmodstand og en høj grad af vævsomdannelse sammenlignet med celler fra CRSsNP-patienter og kontrolpersoner. Dette tab af barrierefunktion afspejler en generel inflammatorisk proces, selvom det er uklart, om epitelcellerne i sagens natur er unormale, eller om tilstanden er induceret. Behandling for CRS er oftest glukokortikoid-baseret, men respons er ret variabel hos patienter med næsepolypper og bivirkninger fra orale steroider begrænser deres langsigtede effekt. Et omvendt forhold mellem glukokortikoid receptor β-ekspression i næsepolypvæv og steroideffektivitet er blevet observeret. Endvidere er neutrofilakkumulering i nasal polypvæv blevet relateret til kortikosteroid-ufølsomhed. Nogle individer udviser et meget højt niveau af resistens over for steroidbehandling, hvilket understreger behovet for terapeutiske midler rettet mod ikke-steroid-responsive patofysiologiske mekanismer involveret i sinuspolypdannelse.

Astma er ofte en komorbid tilstand, der deler lignende patofysiologi hos CRSwNP-patienter, som rammer 20-60% af syge individer. Alligevel er specifikke undergrupper af patienter, såsom dem med IL-5-berigede næsepolypper, karakteriseret ved en større procentdel af astma og revisionskirurgi. Klinisk er CRSwNP med komorbid astma (CRSwNP + AS) forbundet med endnu mere alvorlige sinonasale symptomer og dårligere livskvalitet, og det er sværere at behandle både medicinsk og kirurgisk. Tilsvarende er astma ved tilstedeværelse af nasal polypose sværere at kontrollere, idet den er mere udsat for eksacerbation, med øget luftvejsobstruktion og mere omfattende eosinofil inflammation.

Selvom der tilsyneladende eksisterer en klar sammenhæng mellem sinonasal og nedre luftvejsinflammation hos patienter med CRSwNP+AS, er den eller de endelige underliggende mekanismer stadig dårligt belyst. Luftvejsmikrobiotaen, dvs. de nichespecifikke samfund af mikrober, herunder bakterier, svampe, arkæer og vira, der bebor luftvejene, har vist sig at spille en afgørende rolle i luftvejssundheden og immuncellernes homeostase - inklusive eosinofilregulering - gennem dens konstante interaktion. med slimhindeimmunsystemet. Ændringer i sammensætningen og diversiteten af ​​mikrobiom på tværs af luftvejene kan bidrage til den observerede inflammatoriske krydstale i CRSwNP + AS og måske påvirke patienternes respons på behandlingen. Nasal og nedre luftvejsmikrobiota dysbiose har vist sig at være impliceret i persistensen af ​​karakteristiske inflammatoriske endotyper i både CRSwNP og astma. Det er blevet vist, at bakteriel dysbiose er korreleret med CRS-status, og at specifikke mikrobiota-taksonomiske klassifikationer er korreleret med patientfænotyper, herunder tilstedeværelsen af ​​næsepolypper. En høj andel af patienter med CRSwNP er koloniseret med Staphylococcus (S.) aureus, og IgE-antistoffer mod S. aureus enterotoksiner findes ofte i syge vævsprøver. Både S. aureus og Pseudomonas aeruginosa bakterier kan forstyrre epitelbarrieren, hvilket bidrager til formodede fysiologiske mekanismer for CRSwNP udvikling. Det er tidligere blevet påvist, at S. aureus er i stand til at drive Th2-type inflammation i CRSwNP, og at ekspressionen af ​​IL-5 og af IgE mod S. aureus superantigener (SE-IgE) i polypvæv er forbundet med comorbid astma og CRSwNP-tilbagefald. Desuden er antimikrobielle forbindelser, herunder lysozym, S100-proteiner og β-defensiner, alle reduceret hos CRSwNP-patienter sammenlignet med matchede kontroller. Denne reduktion i naturlige forsvar kan spille en nøglerolle i at flytte balancen mod dysbiose. Ud over det bakterielle mikrobiom, som har været i fokus i de seneste undersøgelser, er svampemikrobiotas bidrag til allergiske luftvejssygdomme for nylig blevet vist. En alternativ foreslået patogen mekanisme for Th2-forspændt CRS er, at T-celler er allergisk sensibiliserede over for svampe i det omgivende miljø, hvilket fører til allergisk inflammation karakteriseret ved en Th2-høj tilstand. Samlet set er en særskilt mikrobiom rolle i CRSwNP og astma patogenese faktisk anerkendt. Imidlertid er betydningen af ​​interaktioner mellem den nedre/øvre luftvejsflora og værtens lokale og systemiske inflammatoriske respons endnu ikke blevet veldefineret, og en sådan viden udnyttes heller ikke til en mere nøjagtig patientklassificering og udvælgelse af bedst mulig terapeutisk manipulation for at ændre sygdomsprogression .

Åbenbart vil en optimal diagnostisk tilgang til CRSwNP + AS omfatte brug af meget specifikke biomarkører, der sikrer en detaljeret endotyping, hvorimod der er en voksende konsensus om, at begge sygdomme bør behandles for at forbedre det terapeutiske resultat. Håndteringen af ​​CRSwNP + AS-patienter, der forbliver ukontrollerede på trods af medicinsk og ofte kirurgisk indgreb, udgør en stor udfordring for klinikere. Heldigvis er der sket en betydelig innovation og udvidelse i behandlingsarmamentariet siden fremkomsten af ​​biologiske terapier. Målrettede biologiske lægemidler (monoklonale antistoffer mod IL-4, IL-5, IL-13 og IgE) til behandling af astma bliver nu brugt til CRSwNP med opmuntrende resultater.

For nylig har mepolizumab (Nucala; GlaxoSmithKline), en anti-IL5 humaniseret mab kendt for effektivt at nedregulere den eosinofile inflammatoriske vej og at udvise klinisk fordel hos patienter med svær, eosinofil astma, afsluttet et fase 3 forsøg (SYNAPSE; NCT0703) inklusive 413 forsøgspersoner med CRSwNP. Tidlige resultater viste, at behandling med mepolizumab havde en signifikant forskel i median næsepolyp-score sammenlignet med baseline (-0,73; 95 % CI: -1,11 til -0,34) og nasal obstruktion visuel analog-score sammenlignet med baseline (-3,14; 95 % CI: - 4.09 til -2.18; upublicerede data). Der er dog kun begrænsede longitudinelle undersøgelser, der evaluerer dette biologiske lægemiddels effektivitet hos CRSwNP+AS-patienter, mens vurderingen af ​​handlingstilstand og biomarkører, der forudsiger respons, mangler at blive belyst.

På trods af det overbevisende rationale for systemisk målretning af delte veje i CRSwNP+AS med nye biologiske lægemidler, behandles næsen og lungerne i klinisk praksis ofte som separate enheder, og disse terapier anses for temmelig udfordrende for klinikerne på grund af deres høje omkostninger og nødvendigheden af ​​omhyggelig udvælgelse af patienter og rigtig behandling. Ydermere er terapeutisk beslutningstagning stadig baseret på en temmelig trial-and-error tilgang, hvilket resulterer i behandlingsfejl eller tilbagefald. Der er helt klart et behov for en personlig medicintilgang, som vil give mulighed for en mere præcis forudsigelse af det passende valg af lægemiddel ved den indledende vurdering, og ideelt set vil kommunikere chancerne for langsigtet succes til en individuel patient.

Hovedmålet med dette tre-arme RWE-studie (CRSwNP+AS, CRSwNP-AS, sunde kontroller) undersøgelse er at udvikle signaturer af værts-mikrobielle biomarkører af både diagnostisk og forudsigelig værdi for at give en rationel retningslinje for mepolizumab-selektion i præcisionsbehandling af patienter med CRSwNP+AS.

I denne ramme vil mepolizumabs terapeutiske potentiale blive vurderet i forhold til de ret heterogene præsentationer af Th2-inflammation og luftvejsmikrobiomstruktur. Protokollen vil tage fat på spørgsmålet om mikrobiom dysbiose involvering i immunaktivering og dysfunktion, der bidrager til CRSwNP + AS diversitet og dykker ned i de komplekse mønstre af vært-mikrobiota molekylære interaktioner i de øvre og nedre luftveje, der kan forme patienters kliniske disposition for mepolizumab-terapi .

For at imødekomme undersøgelsens mål foreslås et longitudinelt design, der kombinerer kliniske vurderinger med high-throughput multi-omics analyser af patienters prøver og avanceret bioinformatik til dataintegration. Udgangspunktet for projektet vil være samtykkerekruttering af sunde kontroller, CRSwNP + AS og CRSwNP - AS deltagere. Indsamling af biologiske prøver fra patienter og klinisk vurdering/måling af celletal vil finde sted ved baseline, dvs. dagen for behandlingsstart før administration af mepolizumab (T0) og 3 (T3), 6 (T6) og 12 (T12) måneder efter. initiering af mepolizumab. Prøver fra raske deltagere vil kun blive indsamlet ved baseline (T0) og analyseret parallelt med de tilsvarende prøver fra CRSwNP-patienter. DNA og RNA vil blive isoleret fra induceret sputum og næseprøver indsamlet ved T0 og T3 til efterfølgende 16S rRNA gen amplikon sekventering, DNA shot-gun sekventering (kun anvendt i udvalgte antal patienter og raske kontroller) og bulk RNA sekventering (RNAseq), at identificere luftvejs mikrobiota modifikationer og differentiel genekspression, henholdsvis. Mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) fra et repræsentativt antal patienter og raske kontroller vil også blive analyseret på samme tidspunkt ved hjælp af enkeltcellet RNA-sekventering (scRNAseq). Parallelt hermed vil det dynamiske mønster af cytokiner/kemokiner i serum/luftvejsprøver blive bestemt ved xMAP immunoassays ved T0 og T3. Efterfølgende vil flere sammenligninger på niveauet af mikrobiom og værtsparametre hovedsageligt blive udført gennem to veje. For det første mellem patienter og raske kontroller ved T0 for at vurdere forskelle mellem sygdom versus "normal" tilstand; For det andet, parvis i hver patient ved T0 og med tidsintervaller, for det meste ved T3, efter behandlingsintervention, for at fange potentielle ændringer som respons på mepolizumab. Dernæst vil en grundig integrativ analyse, der involverer kliniske data og multi-omics data (fra mikrobiom, bulk RNAseq, scRNAseq samt cytokinom/kemokinom analyser) blive foretaget for at undersøge mulige mikrobiom-vært interaktioner. Endelig vil denne integrerede analyse blive udnyttet til at få et globalt overblik over hub-gener, inflammatoriske mediatorer og mikrobielle taxa involveret i nøgleinteraktioner og til at opbygge biomarkørsignaturer, der kan tjene som indikatorer for specifikke sygdomsundertyper og/eller forudsigere for mepolizumab-behandlingsresultat.