Mepolizumabs effektivitet hos patienter med kronisk rhinosinusit, näspolyper och komorbid svår eosinofil astma (MepoRiNaPAs)

Kronisk rhinosinusit (CRS) har delats in i två undertyper: CRS med (CRSwNP) och utan näspolyper (CRSsNP), som inte bara skiljer sig åt när det gäller närvaro av polyper, utan också verkar ha distinkt patogenes och kliniska presentationer. Det är känt att CRSwNP-patienter har en större sjukdomsbörda jämfört med de som lider av CRSsNP med avseende på sjukdomens svårighetsgrad och dålig behandling. Mer specifikt kännetecknas cirka 85 % av CRSwNP-patienterna av allvarliga symtom, återkommande sjukdom och en dominant Th2-endotyp associerad med en markant infiltration av eosinofiler och mastceller, bägarehyperplasi och ökade nivåer av Th2-inflammatoriska cytokiner inklusive Interleukin IL-4, IL- 5 och IL-13. Ett ytterligare kännetecken för CRSwNP är förlusten av frisk barriärfunktion i sinonasala epitelceller, ökad permeabilitet, minskad epitelresistens och en hög grad av vävnadsombildning jämfört med celler från CRSsNP-patienter och kontrollindivider. Denna förlust av barriärfunktion återspeglar en allmän inflammatorisk process, även om det är oklart om epitelcellerna i sig är onormala eller om tillståndet är inducerat. Behandling för CRS är oftast glukokortikoidbaserad, men svaret är ganska varierande hos patienter med näspolyper och biverkningar från orala steroider begränsar deras långsiktiga effekt. Ett omvänt förhållande mellan glukokortikoidreceptor-β-uttryck i näspolypvävnad och steroideffektivitet har observerats. Dessutom har neutrofilackumulering i näspolypvävnad varit relaterad till kortikosteroidokänslighet. Vissa individer uppvisar en mycket hög nivå av resistens mot steroidterapi, vilket understryker behovet av terapeutika inriktade på icke-steroid-responsiva patofysiologiska mekanismer involverade i sinuspolypbildning.

Astma är ofta ett komorbidt tillstånd som delar liknande patofysiologi hos CRSwNP-patienter, vilket drabbar 20-60 % av sjuka individer. Ändå kännetecknas specifika undergrupper av patienter som de med IL-5-berikade näspolyper av en större andel astma och revisionskirurgi. Kliniskt är CRSwNP med komorbid astma (CRSwNP + AS) förknippat med ännu svårare sinonasala symtom och sämre livskvalitet, och det är svårare att behandla både medicinskt och kirurgiskt. På motsvarande sätt är astma i närvaro av nasal polypos svårare att kontrollera, eftersom den är mer benägen för exacerbation, med ökad luftvägsobstruktion och mer omfattande eosinofil inflammation.

Även om en tydlig korrelation uppenbarligen finns mellan sinonasal och nedre luftvägsinflammation hos patienter med CRSwNP+AS, är den eller de definitiva underliggande mekanismerna fortfarande dåligt klarlagda. Luftvägarnas mikrobiota, det vill säga de nischspecifika samhällena av mikrober inklusive bakterier, svampar, arkéer och virus som lever i luftvägarna, har visat sig spela en avgörande roll för luftvägarnas hälsa och immuncellers homeostas - inklusive reglering av eosinofiler - genom dess ständiga interaktion. med det mukosala immunförsvaret. Förändringar i sammansättningen och mångfalden av mikrobiom över luftvägarna kan bidra till den observerade inflammatoriska överhörningen i CRSwNP + AS, och kanske påverka patienternas svar på behandlingen. Nasal och nedre luftvägsmikrobiota dysbios har visat sig vara inblandad i persistensen av karakteristiska inflammatoriska endotyper i både CRSwNP och astma. Det har visats att bakteriell dysbios är korrelerad med CRS-status och att specifika mikrobiota taxonomiska klassificeringar är korrelerade med patientfenotyper, inklusive närvaron av näspolyper. En hög andel av patienterna med CRSwNP är koloniserade med Staphylococcus (S.) aureus och IgE-antikroppar mot S. aureus enterotoxiner finns ofta i sjuka vävnadsprover. Både S. aureus- och Pseudomonas aeruginosa-bakterier kan störa epitelbarriären vilket bidrar till förmodade fysiologiska mekanismer för CRSwNP-utveckling. Det har tidigare visats att S. aureus kan driva inflammation av Th2-typ i CRSwNP och att uttrycket av IL-5 och av IgE mot S. aureus superantigener (SE-IgE) i polypvävnad är associerat med komorbid astma och återfall av CRSwNP. Dessutom minskar antimikrobiella föreningar inklusive lysozym, S100-proteiner och β-defensiner alla hos CRSwNP-patienter jämfört med matchade kontroller. Denna minskning av naturliga försvar kan spela en nyckelroll för att förskjuta balansen mot dysbios. Dessutom, förutom bakteriell mikrobiom som har varit i fokus för de senaste studierna, har svampmikrobiotans bidrag till allergiska luftvägssjukdomar nyligen framkommit. En alternativ föreslagen patogen mekanism för Th2-partisk CRS är att T-celler är allergiskt sensibiliserade mot svampar i den omgivande miljön, vilket leder till allergisk inflammation som kännetecknas av ett Th2-högt tillstånd. Sammantaget erkänns faktiskt en distinkt mikrobiom roll i CRSwNP och astmapatogenes. Betydelsen av interaktioner mellan de nedre/övre luftvägarnas flora och värdens lokala och systemiska inflammatoriska respons har dock ännu inte definierats väl, varken en sådan kunskap utnyttjas för en mer exakt patientklassificering och val av bästa möjliga terapeutiska manipulation för att förändra sjukdomsprogression .

Uppenbarligen skulle ett optimalt diagnostiskt tillvägagångssätt för CRSwNP + AS innefatta användning av mycket specifika biomarkörer som säkerställer en detaljerad endotypning, medan det finns en växande konsensus om att båda sjukdomarna bör behandlas för att förbättra det terapeutiska resultatet. Men hanteringen av CRSwNP + AS-patienter som förblir okontrollerade trots medicinska och ofta kirurgiska ingrepp utgör en stor utmaning för läkare. Lyckligtvis har det skett en betydande innovation och expansion inom behandlingsarmamentarium sedan tillkomsten av biologiska terapier. Riktade biologiska läkemedel (monoklonala antikroppar mot IL-4, IL-5, IL-13 och IgE) för behandling av astma används nu för CRSwNP med uppmuntrande resultat.

Nyligen har mepolizumab (Nucala; GlaxoSmithKline), en anti-IL5 humaniserad mab känd för att effektivt nedreglera den eosinofila inflammatoriska vägen och för att uppvisa kliniska fördelar hos patienter med svår, eosinofil astma, avslutat en fas 3-studie (SYNAPSE; NCT0703) inklusive 413 försökspersoner med CRSwNP. Tidiga resultat visade att behandling med mepolizumab hade en signifikant skillnad i medianpoäng för näspolyp jämfört med baslinje (-0,73; 95 % KI: -1,11 till -0,34) och näsobstruktion visuell analog poäng jämfört med baslinje (-3,14; 95 % KI: - 4,09 till -2,18; opublicerade data). Det finns dock endast begränsade longitudinella studier som utvärderar effekten av detta biologiska läkemedel hos CRSwNP+AS-patienter, medan bedömningen av verkningssätt och biomarkörer som förutsäger känslighet återstår att belysa.

Trots den övertygande logiken för systemisk inriktning av delade vägar i CRSwNP+AS med nya biologiska läkemedel, behandlas i klinisk praxis ofta näsan och lungorna som separata enheter och dessa terapier anses vara ganska utmanande för klinikerna på grund av deras höga kostnader och nödvändigheten av noggrann urval av patienter och rätt behandling. Dessutom är terapeutiskt beslutsfattande fortfarande baserat på en ganska trial-and-error-metod, vilket resulterar i behandlingsmisslyckanden eller återfall. Det finns helt klart ett behov av ett personligt tillvägagångssätt för medicin som skulle möjliggöra en mer exakt förutsägelse av det lämpliga valet av läkemedel vid den första bedömningen, och som helst skulle kommunicera chanserna till långsiktig framgång till en enskild patient.

Huvudmålet med denna trearmade RWE-studie (CRSwNP+AS, CRSwNP-AS, friska kontroller) är att utveckla signaturer av värdmikrobiom-biomarkörer av både diagnostiskt och förutsägande värde för att ge en rationell riktlinje för mepolizumab-selektion vid precisionsbehandling av patienter med CRSwNP+AS.

Inom denna ram kommer mepolizumabs terapeutiska potential att bedömas i relation till de ganska heterogena presentationerna av Th2-inflammation och luftvägarnas mikrobiomstruktur. Protokollet kommer att ta upp frågan om mikrobiom dysbios involvering i immunaktivering och dysfunktion som bidrar till CRSwNP + AS-diversitet och gräver i de komplexa mönstren av värd-mikrobiota molekylära interaktioner i de övre och nedre luftvägarna som kan forma patienters kliniska predisposition för mepolizumabbehandling .

För att möta studiens mål föreslås en longitudinell design som kombinerar kliniska bedömningar med multiomics-analyser med hög genomströmning av patientprover och avancerad bioinformatik för dataintegration. Utgångspunkten för projektet kommer att vara samtyckesrekrytering av friska kontroller, CRSwNP + AS och CRSwNP - AS-deltagare. Insamling av biologiska prover från patienter och klinisk bedömning/mätning av cellantal kommer att ske vid baslinjen, dvs. dagen för behandlingsstart före administrering av mepolizumab (T0) och vid 3 (T3), 6 (T6) och 12 (T12) månader efter initiering av mepolizumab. Prover från friska deltagare kommer endast att samlas in vid baslinjen (T0) och analyseras parallellt med motsvarande prover från CRSwNP-patienter. DNA och RNA kommer att isoleras från inducerade sputum- och näsprover som samlats in vid T0 och T3 för efterföljande 16S rRNA-genamplikonsekvensering, DNA-hagelgevärssekvensering (tillämpas endast på utvalt antal patienter och friska kontroller) och bulk-RNA-sekvensering (RNAseq), för att identifiera luftvägsmikrobiotamodifieringar respektive differentiellt genuttryck. Mononukleära celler från perifert blod (PBMC) från ett representativt antal patienter och friska kontroller kommer också att analyseras vid samma tidpunkter genom encellig RNA-sekvensering (scRNAseq). Parallellt kommer det dynamiska mönstret av cytokiner/kemokiner i serum/luftvägsprover att bestämmas med xMAP-immunanalyser vid T0 och T3. Därefter kommer flera jämförelser på nivån av mikrobiom och värdparametrar att genomföras huvudsakligen genom två vägar. Först, mellan patienter och friska kontroller vid T0 för att bedöma skillnader i sjukdom kontra "normalt" tillstånd; För det andra, parvis hos varje patient vid T0 och med tidsintervall, mestadels vid T3, efter behandlingsintervention, för att fånga potentiella förändringar som svar på mepolizumab. Därefter kommer en grundlig integrativ analys som involverar kliniska data och multi-omics-data (från mikrobiom, bulk RNAseq, scRNAseq såväl som cytokinom/kemokinom-analyser) att genomföras för att undersöka möjliga mikrobiom-värdinteraktioner. Slutligen kommer denna integrativa analys att utnyttjas för att få en global bild av navgener, inflammatoriska mediatorer och mikrobiella taxa involverade i nyckelinteraktioner och för att bygga biomarkörsignaturer som kan fungera som indikatorer för specifika sjukdomssubtyper och/eller prediktorer för behandlingsresultat för mepolizumab.