Mepolitsumabin tehokkuus potilailla, joilla on krooninen rinosinusiitti, nenäpolyypit ja samanaikainen vaikea eosinofiilinen astma (MepoRiNaPAs)

Krooninen rinosinusiitti (CRS) on jaettu kahteen alatyyppiin: CRS, jossa on (CRSwNP) ja ilman nenäpolyyppeja (CRSsNP), jotka eivät eroa ainoastaan ​​polyyppien esiintymisen suhteen, vaan myös näyttävät niillä olevan erilainen patogeneesi ja kliiniset esitykset. Tiedetään, että CRSwNP-potilailla on suurempi sairaustaakka verrattuna CRSsNP-potilaisiin sairauden vakavuuden ja huonon hoidon suhteen. Tarkemmin sanottuna noin 85 %:lle CRSwNP-potilaista ovat ominaisia ​​vakavat oireet, uusiutuva sairaus ja hallitseva Th2-endotyyppi, joka liittyy merkittävään eosinofiilien ja syöttösolujen infiltraatioon, pikariin liikakasvuun ja kohonneisiin Th2-tulehduksellisten sytokiinien, mukaan lukien interleukiini IL-4, IL- 5 ja IL-13. CRSwNP:n lisätunnusmerkki on terveen estetoiminnan menetys sinonasaalisissa epiteelisoluissa, lisääntynyt läpäisevyys, vähentynyt epiteelin vastustuskyky ja korkea kudosten uudelleenmuotoilu verrattuna CRSsNP-potilaiden ja kontrollihenkilöiden soluihin. Tämä estetoiminnan menetys heijastaa yleistä tulehdusprosessia, vaikka on epäselvää, ovatko epiteelisolut luonnostaan ​​epänormaaleja vai onko tila indusoitunut. CRS:n hoito on useimmiten glukokortikoidipohjaista, mutta vaste on melko vaihteleva potilailla, joilla on nenäpolyyppeja, ja suun kautta otettavien steroidien sivuvaikutukset rajoittavat niiden pitkäaikaista tehoa. Glukokortikoidireseptorin β-ilmentymisen nenäpolyyppikudoksessa ja steroiditehokkuuden välillä on havaittu käänteinen suhde. Lisäksi neutrofiilien kerääntyminen nenän polyyppikudokseen on yhdistetty kortikosteroidiherkkyyteen. Jotkut yksilöt osoittavat erittäin korkeaa resistenssitasoa steroidihoidolle, mikä korostaa tarvetta terapeuttisille lääkkeille, jotka kohdistuvat ei-steroideihin reagoiviin patofysiologisiin mekanismeihin, jotka liittyvät sinuspolyypin muodostukseen.

Astma on usein samanlainen sairaus, jolla on samanlainen patofysiologia CRSwNP-potilailla, ja se vaikuttaa 20–60 %:iin sairaista yksilöistä. Silti tietyille potilaiden alaryhmille, kuten potilaille, joilla on IL-5-rikastettuja nenäpolyyppeja, on ominaista suurempi astma- ja korjausleikkausten prosenttiosuus. Kliinisesti CRSwNP:hen, johon liittyy komorbidi astma (CRSwNP + AS), liittyy vieläkin vakavampia sinonasaalisia oireita ja huonompaa elämänlaatua, ja sitä on vaikeampi hoitaa sekä lääketieteellisesti että kirurgisesti. Vastaavasti astmaa nenän polypoosin yhteydessä on vaikeampi hallita, koska se on alttiimpi pahenemisvaiheille, lisääntynyt hengitysteiden tukkeutuminen ja laajempi eosinofiilinen tulehdus.

Vaikka ilmeisestikin on olemassa selvä korrelaatio sinonasaalisen ja alempien hengitysteiden tulehduksen välillä potilailla, joilla on CRSwNP+AS, lopullinen taustalla oleva mekanismi(t) jäävät huonosti selville. Hengitysteiden mikrobiotalla, eli mikrobien, mukaan lukien bakteerit, sienet, arkeat ja virukset, jotka elävät hengitysteissä, on osoitettu olevan kriittinen rooli hengitysteiden terveydelle ja immuunisolujen homeostaasille – mukaan lukien eosinofiilien säätely – jatkuvan vuorovaikutuksensa ansiosta. limakalvojen immuunijärjestelmän kanssa. Muutokset hengitysteiden mikrobiomin koostumuksessa ja monimuotoisuudessa voivat myötävaikuttaa havaittuun tulehdukselliseen ylikuulumiseen CRSwNP + AS:ssa ja ehkä vaikuttaa potilaiden hoitovasteeseen. Nenän ja alempien hengitysteiden mikrobiston dysbioosin on osoitettu liittyvän tyypillisten tulehduksellisten endotyyppien säilymiseen sekä CRSwNP:ssä että astmassa. On osoitettu, että bakteeriperäinen dysbioosi korreloi CRS-tilan kanssa ja että tietyt mikrobiotan taksonomiset luokitukset korreloivat potilaiden fenotyyppien kanssa, mukaan lukien nenäpolyyppien esiintyminen. Suuri osa potilaista, joilla on CRSwNP, on kolonisoitunut Staphylococcus (S.) aureus -bakteerin kanssa, ja S. aureus -enterotoksiinien IgE-vasta-aineita löytyy usein sairaista kudosnäytteistä. Sekä S. aureus- että Pseudomonas aeruginosa -bakteerit voivat häiritä epiteelin estettä, mikä myötävaikuttaa oletettuihin fysiologisiin mekanismeihin CRSwNP:n kehittymiselle. Aiemmin on osoitettu, että S. aureus pystyy ajamaan Th2-tyypin tulehdusta CRSwNP:ssä ja että IL-5:n ja IgE:n ilmentyminen S. aureus superantigeenejä (SE-IgE) vastaan ​​polyyppikudoksessa liittyy komorbidiseen astmaan ja CRSwNP:n uusiutumiseen. Lisäksi antimikrobiset yhdisteet, mukaan lukien lysotsyymi, S100-proteiinit ja β-defensiinit, ovat kaikki vähentyneet CRSwNP-potilailla verrattuna vastaaviin kontrolleihin. Tällä luonnollisen puolustuskyvyn heikkenemisellä voi olla keskeinen rooli tasapainon siirtämisessä kohti dysbioosia. Lisäksi viimeisimpien tutkimusten painopisteenä olleen bakteerimikrobiomin lisäksi on viime aikoina noussut esiin sienimikrobiston osuus allergisissa hengitystiesairauksissa. Vaihtoehtoinen ehdotettu patogeeninen mekanismi Th2-suuntautuneelle CRS:lle on, että T-solut herkistyvät allergisesti sienille ympäröivässä ympäristössä, mikä johtaa allergiseen tulehdukseen, jolle on tunnusomaista korkea Th2-tila. Kaiken kaikkiaan erityinen mikrobiomirooli CRSwNP:ssä ja astman patogeneesissä on todella tunnustettu. Alempien/ylempien hengitysteiden kasviston ja isännän paikallisen ja systeemisen tulehdusvasteen välisten vuorovaikutusten merkitystä ei kuitenkaan ole vielä määritelty tarkasti, eikä tällaista tietoa hyödynnetä potilaiden tarkempaan luokitteluun ja parhaan mahdollisen terapeuttisen manipuloinnin valitsemiseen sairauden etenemisen muuttamiseksi. .

Ilmeisesti optimaalinen diagnostinen lähestymistapa CRSwNP + AS:lle sisältäisi erittäin spesifisten biomarkkerien käytön, jotka varmistavat yksityiskohtaisen endotyypin määrityksen, kun taas vallitsee kasvava yksimielisyys siitä, että molempia sairauksia tulisi hoitaa terapeuttisen tuloksen parantamiseksi. Lääketieteellisistä ja usein kirurgisista toimenpiteistä huolimatta hallitsemattomien CRSwNP + AS -potilaiden hoito on kuitenkin suuri haaste kliinikoille. Onneksi hoitoarmamentariumissa on tapahtunut merkittävää innovaatiota ja laajennusta biologisten hoitojen tulon jälkeen. Kohdennettuja biologisia aineita (monoklonaalisia vasta-aineita IL-4:ää, IL-5:tä, IL-13:a ja IgE:tä vastaan) käytetään nyt astman hoitoon CRSwNP:ssä rohkaisevin tuloksin.

Äskettäin mepolitsumabi (Nucala; GlaxoSmithKline), anti-IL5 humanisoitu mab, jonka tiedetään tehokkaasti säätelevän eosinofiilistä tulehdusreittiä ja osoittavan kliinistä hyötyä potilailla, joilla on vaikea, eosinofiilinen astma, on saattanut päätökseen vaiheen 3 tutkimuksen (SYNAPSE; NCT03085797). 413 koehenkilöä, joilla oli CRSwNP. Varhaiset tulokset osoittivat, että mepolitsumabihoidolla oli merkittävä ero nenäpolyyppien mediaanipisteissä verrattuna lähtötasoon (-0,73; 95 % CI: -1,11 - -0,34) ja nenätukoksen visuaalisessa analogisessa pistemäärässä verrattuna lähtötasoon (-3,14; 95 % CI: - 4,09 - -2,18; julkaisemattomat tiedot). On kuitenkin olemassa vain rajoitettuja pitkittäisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan tämän biologisen aineen tehoa CRSwNP+AS-potilailla, kun taas toimintatavan ja responsiivisuutta ennustavien biomarkkerien arviointi on vielä selvittämättä.

Huolimatta vakuuttavista perusteista CRSwNP+AS:n jaettujen reittien systeemiselle kohdistamiselle uusilla biologisilla lääkkeillä, kliinisessä käytännössä nenä ja keuhkot käsitellään usein erillisinä kokonaisuuksina ja näitä lääkkeitä pidetään kliinikoille melko haastavina niiden korkeiden kustannusten ja huolellisen huolellisen hoidon välttämättömyyden vuoksi. potilaiden valinta ja oikea hoito. Lisäksi terapeuttinen päätöksenteko perustuu edelleen melko yrityksen ja erehdyksen lähestymistapaan, mikä johtaa hoidon epäonnistumiseen tai uusiutumiseen. On selvää, että tarvitaan yksilöllistä lääketieteellistä lähestymistapaa, joka mahdollistaisi oikean lääkkeen oikean valinnan ennustamisen alkuperäisessä arvioinnissa ja ihannetapauksessa tiedottaisi yksittäiselle potilaalle pitkän aikavälin onnistumismahdollisuuksista.

Tämän kolmihaaraisen RWE-tutkimuksen (CRSwNP+AS, CRSwNP-AS, terveet kontrollit) päätavoitteena on kehittää isäntä-mikrobiomi-biomarkkereiden allekirjoituksia, joilla on sekä diagnostista että ennustavaa arvoa, jotta voidaan tarjota järkevä ohje mepolitsumabin valinnalle tarkkuushoidossa. potilaista, joilla on CRSwNP+AS.

Tässä yhteydessä mepolitsumabin terapeuttista potentiaalia arvioidaan suhteessa Th2-tulehduksen ja hengitysteiden mikrobiomirakenteen melko heterogeenisiin esityksiin. Protokolla ottaa huomioon kysymyksen mikrobiomidysbioosin osallisuudesta immuuniaktivaatioon ja toimintahäiriöihin, jotka edistävät CRSwNP + AS:n monimuotoisuutta, ja perehdytään isäntä-mikrobiotan molekyylivuorovaikutusten monimutkaisiin malleihin ylemmissä ja alemmissa hengitysteissä, jotka voivat muokata potilaiden kliinistä taipumusta mepolitsumabihoitoon. .

Tutkimuksen tavoitteiden saavuttamiseksi ehdotetaan pitkittäistä suunnittelua, jossa kliiniset arvioinnit yhdistetään potilaiden näytteiden tehokkaaseen multi-omiikka-analyyseihin ja edistyneeseen bioinformatiikkaan tietojen integroimiseksi. Projektin lähtökohtana on terveiden kontrollien, CRSwNP + AS ja CRSwNP - AS osallistujien suostumusrekrytointi. Biologisten näytteiden kerääminen potilailta ja kliininen solumäärän arviointi/mittaukset suoritetaan lähtötilanteessa, eli hoidon aloituspäivänä ennen mepolitsumabin antamista (T0) ja 3 (T3), 6 (T6) ja 12 (T12) kuukauden kuluttua mepolitsumabin antamisesta. mepolitsumabin aloittaminen. Näytteet terveiltä osallistujilta kerätään vain lähtötasolla (T0) ja analysoidaan rinnakkain vastaavien CRSwNP-potilaiden näytteiden kanssa. DNA ja RNA eristetään indusoiduista yskös- ja nenänäytteistä, jotka on kerätty T0:ssa ja T3:ssa myöhempää 16S-rRNA-geeniamplikonin sekvensointia, DNA-haulikkosekvensointia (käytetään vain valitussa määrässä potilaita ja terveitä kontrolleja) ja RNAseq-massasekvensointia varten. tunnistamaan hengitysteiden mikrobiotan modifikaatiot ja vastaavasti differentiaalinen geeniekspressio. Perifeerisen veren mononukleaariset solut (PBMC) edustavasta määrästä potilaita ja terveitä kontrolleja analysoidaan myös samaan aikaan yhden solun RNA-sekvensoinnilla (scRNAseq). Samanaikaisesti sytokiinien/kemokiinien dynaaminen kuvio seerumi-/hengitysteiden näytteissä määritetään xMAP-immunomäärityksillä T0:ssa ja T3:ssa. Myöhemmin useita vertailuja mikrobiomi- ja isäntäparametrien tasolla suoritetaan pääasiassa kahdella tavalla. Ensinnäkin potilaiden ja terveiden kontrollien välillä T0:ssa taudin ja "normaalin" tilan välisten erojen arvioimiseksi; Toiseksi, pareittain kussakin potilaassa T0:ssa ja aikavälein, enimmäkseen T3:ssa, hoidon jälkeen, jotta voidaan havaita mahdolliset muutokset vasteessa mepolitsumabiin. Seuraavaksi tehdään perusteellinen integroiva analyysi, joka sisältää kliinisiä tietoja ja multiomiikkadataa (mikrobiomista, bulkki-RNAseq-, scRNAseq- sekä sytokinomi/kemokinomi-analyyseistä) mahdollisten mikrobiomi-isäntävuorovaikutusten tutkimiseksi. Lopuksi tätä integroivaa analyysiä hyödynnetään yleiskuvan saamiseksi keskusgeeneistä, tulehdusvälittäjistä ja mikrobitaksoneista, jotka ovat mukana keskeisissä vuorovaikutuksissa, ja luodaan biomarkkeriallekirjoituksia, jotka voivat toimia indikaattoreina tietyistä sairauden alatyypeistä ja/tai mepolitsumabihoidon lopputuloksen ennustajina.