肝転移を伴う切除不能または高度マイクロサテライト安定化（MSS/pMMR）結腸直腸がんの治療におけるティスレリズマブとフルキンチニブおよびキダミドの併用の有効性と安全性に関する第II相臨床研究

包含基準:

• 18歳以上75歳以下。
• 予想生存期間 ≥ 18 週間。
• pMMR の診断は、マイクロサテライト安定性 (MSS) または低マイクロサテライト不安定性 (MSI-L) の PCR によって、またはタンパク質が生成されない MLH1、MSH2、MSH6、および PMS2 タンパク質の発現を含む DNA ミスマッチ修復 (MMR) タンパク質の免疫組織化学によって確認されます。削除。
• 組織学的および/または細胞学的に肝転移を伴う局所進行切除不能または転移性結腸直腸腺癌を有する被験者（他の病理学的タイプと混合した腺扁平上皮癌を除く）。
• ECOG PS スコアは 0 ～ 1 の範囲にあります。
• フルオロウラシル、オキサリプラチン、およびイリノテカンをベースとした化学療法による以前の治療が失敗し、治療中または治療後の疾患の進行を示す画像証拠（CTスキャンなど）または臨床証拠（新たな腹水または胸水の細胞学的報告など）がある、または治療の中止毒性不耐症のため。

• 適切な臓器および骨髄機能を有し、登録前7日以内の臨床検査値が以下の要件を満たす被験者：

  1. 血液検査: 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5×109/L。血小板数（PLT）≧100×109/L;ヘモグロビンレベル (HGB) ≥ 9.0 g/dL。
  2. 肝機能：血清総ビリルビン（TBIL）≤ 1.5 × 正常上限（ULN）。肝転移のない被験者ではアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤ 3.0 × ULN、肝転移のある被験者ではALTおよびAST≤ 5.0 × ULN。血清アルブミン ≥ 25 g/L。
  3. 腎機能: 血清クレアチニン (Cr) ≤ 1.5 x ULN。 4) 定期的な尿結果が尿タンパク質 <2+ を示した患者、または定期的な尿検査でベースライン時の尿タンパク質 ≥ 2+ を示した患者は、24 時間の尿採取および 24 時間の尿タンパク質定量 < 1 g を受ける必要があります。

  5) 凝固機能: 国際正規化比 (INR) ≤ 1.5×ULN および活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) ≤ 1.5×ULN。

除外基準:

• 抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、HDAC阻害剤、またはイリノテカンへの以前の曝露。
• -治験薬の初回投与前の4週間以内に治験薬の投与を受けた。
• 観察（非介入）臨床研究または介入研究の追跡段階を除く、別の介入臨床研究への同時参加。
• -初回投与前の3週間以内に最後の抗腫瘍療法（化学療法、標的療法、腫瘍免疫療法、または腫瘍塞栓術）を受けている。
• 初回投与前4週間以内に放射線療法を受けている。
• 初回投与の4週間以上前に放射線療法を受け、放射線肺炎、放射線肝炎、放射線腸炎などの放射線療法関連の毒性反応（臨床症状のみを含む）を起こした患者、またはグルココルチコイド療法を必要とする患者。
• -初回投与前4週間以内の免疫抑制薬の使用。ただし、点鼻スプレー、吸入、その他の経路による局所グルココルチコイド、または生理学的用量の全身性グルココルチコイド（つまり、10 mg/日以下のプレドニゾンまたは同等の用量の他のグルココルチコイド）は除きます。
• -最初の投与前の4週間以内に弱毒生ワクチンの接種を受けるか、研究期間中に受ける予定がある。
• -初回投与前4週間以内に大規模な外科手術（開頭手術、開胸手術、または開胸手術）または治癒していない創傷、潰瘍、骨折がある。
• -初回投与前に、NCI有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン5.0（NCI CTCAEバージョン5.0）による以前の抗腫瘍療法による毒性（脱毛症、非臨床的に重大で無症候性の検査異常を除く）の存在がグレード1以下に回復していない。
• 症候性のCNS転移および/または癌性髄膜炎の存在が知られている。 脳転移の治療歴のある被験者は、研究治療の初回投与前の少なくとも4週間脳転移が安定していることを条件に、研究に参加することができます。神経症状は NCI CTCAE バージョン 5.0 によるグレード 1 以下に回復していること。
• -初回投与前2年以内に全身療法（疾患緩和薬、コルチコステロイド、または免疫抑制剤の使用など）を必要とする活動性の自己免疫疾患。 代替療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド）は許可されています。 原発性免疫不全症の既知の病歴。 自己免疫抗体が陽性のみの患者については、研究者の裁量で自己免疫疾患の存在を確認する必要があります。
• 活動性結核を患っていることがわかっていて抗結核治療を受けている患者、または初回投与前1年以内に抗結核治療を受けた患者。
• ステロイドホルモン療法を必要とする間質性肺疾患を患っていることが知られています。
• 急性または慢性の活動性B型肝炎（HBs抗原陽性およびHBV DNA ≥ 200 IU/mLまたは≥ 103コピー/mL）、または急性または慢性の活動性C型肝炎（HCV抗体陽性およびHCV RNA陽性）を患っていることが知られている。
• 梅毒に感染することが知られているヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染している（HIV1/2抗体陽性）。
• 活動期にある、または臨床現場での制御が不十分な重度の感染症。 -初回投与前4週間以内の重篤な感染症（感染症の合併症、菌血症、重度の肺炎による入院を含むがこれらに限定されない）。
• 静脈内補給栄養液の必要性など、重度の栄養失調。ただし、最初の投与の4週間以上前に栄養失調が改善された場合を除きます。
• 症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラス II ～ IV）。症候性の不整脈、またはコントロールが不十分な不整脈。
• 標準治療を受けてもコントロールできない動脈性高血圧（収縮期血圧 ≥ 150 mmHg または拡張期血圧 ≥ 100 mmHg）。
• -登録前6か月以内の心筋梗塞、肺塞栓症、不安定狭心症などの動脈血栓塞栓症イベント。
• -登録前3か月以内の深部静脈血栓症またはその他の重篤な血栓塞栓症の病歴（植込み型IVポートまたはカテーテル由来の血栓症、または表在静脈血栓症は「重篤な」血栓塞栓症とはみなされません）。
• 肝性脳症、肝腎症候群、またはチャイルド・ピュー・クラスB以上の重度の肝硬変。

• 過去6か月以内の胃腸穿孔および/または瘻孔の病歴;消化性潰瘍の病歴、腸閉塞の病歴（非経口栄養を必要とする不完全腸閉塞を含む）、広範な腸切除術（結腸の部分切除術または慢性下痢を合併した広範な小腸切除術）、クローン病、潰瘍性大腸炎、腹部膿瘍、または長期にわたる腸閉塞の病歴。いわゆる慢性下痢。 腸内ステント移植後。

  -> ベースラインで 1 日あたり 3 回の軟便は、制御不能な症状を伴う結腸または小腸疾患の素因を示唆しています。

• -硫酸アトロピンまたはロペラミド、またはFOLFIRIと組み合わせた適切な制吐薬に対するアレルギーまたは既知の不耐性の病歴。
• 制御されていない代謝障害、その他の非悪性臓器疾患、全身疾患、またはがんの二次反応は、医学的リスクの上昇や生存評価の不確実性を引き起こす可能性があります。
• -遺伝性の出血傾向障害または凝固障害の既知の病歴。
• 過去 3 か月以内の生命を脅かす出血事象（輸血療法、外科的または局所的治療、または継続的な薬物療法の必要性を含む）。
• 研究者が判断した出血リスクの高さ：重度の食道胃底静脈瘤を伴う肝硬変、断続的または持続的な非致死的出血事象（原発性腸病変による間欠的な血便または陽性潜血、肺疾患による断続的な喀血を含むがこれらに限定されない）転移）。

過去6か月以内に脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）を起こした患者。

• -初回投与前の10日以内に、血小板機能を阻害することが知られているアスピリン（>325mg/日）または他のNSAIDを連続10日間使用。
• -初回投与前の10日以内に連続10日間、経口または非経口の抗凝固薬または血栓溶解薬による治療。 ただし、抗凝固剤の予防的使用は許可されています。
• 臨床症状を伴う、またはドレナージを必要とする胸水、腹水、心嚢水。ただし、画像のみで臨床症状を伴わない少量の胸水、少量の腹水、および少量の心嚢水を除く。
• 他の原発悪性腫瘍の病歴。ただし以下を除く：登録前少なくとも2年間完全奏効を示し、研究期間中に他の治療を必要としない悪性腫瘍。適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性そばかす母斑で、疾患再発の証拠がない。適切に治療された上皮内癌であり、疾患再発の証拠はありません。
• 同種臓器移植および同種造血幹細胞移植の既知の病歴。
• あらゆるモノクローナル抗体成分に対してアレルギーがあることが知られています。
• 妊娠中または授乳期の女性被験者。
• アルコールまたは薬物乱用の履歴。
• 以下の結果をもたらす可能性のあるその他の急性または慢性疾患、精神障害、臨床検査値の異常: 研究参加または治験薬投与に関連するリスクの増加、または研究結果の解釈の妨害、および研究者の裁量による分類患者はこの研究に参加する資格がありません。