Een klinische fase II-studie naar de werkzaamheid en veiligheid van Tislelizumab gecombineerd met Fruquintinib en Chidamide bij de behandeling van inoperabele of geavanceerde microsatelliet-gestabiliseerde (MSS/pMMR) colorectale kanker met levermetastasen

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar oud.
• Verwachte overlevingstijd ≥ 18 weken.
• Diagnose van pMMR bevestigd door PCR voor microsatellietstabiliteit (MSS) of lage microsatellietinstabiliteit (MSI-L), of door immunohistochemie voor DNA-mismatch-reparatie-eiwitten (MMR), waaronder MLH1-, MSH2-, MSH6- en PMS2-eiwitexpressie, die resulteren in geen eiwit verwijdering.
• Proefpersonen met histologisch en/of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom met levermetastasen (exclusief adenosquameus carcinoom gemengd met andere pathologische typen).
• De ECOG PS-score ligt in het bereik van 0~1.
• Falen van eerdere behandeling met chemotherapie op basis van fluorouracil, oxaliplatine en irinotecan, met beeldvormend bewijs (zoals CT-scans) of klinisch bewijs (zoals cytologische rapporten van nieuwe ascites of pleurale effusie) die ziekteprogressie tijdens of na de behandeling aantonen, of stopzetting van de behandeling als gevolg van toxiciteitsintolerantie.

• Proefpersonen met adequate orgaan- en beenmergfuncties met laboratoriumtestwaarden binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, voldoen aan de volgende vereisten, als volgt:

  1. Bloedroutine: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l; aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×109/l; hemoglobineniveau (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
  2. Leverfunctie: totaal bilirubine in serum (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3,0 x ULN bij proefpersonen zonder levermetastasen, en ALAT en ASAT ≤ 5,0 x ULN bij proefpersonen met levermetastasen; serumalbumine ≥ 25 g/l.
  3. Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 x ULN. 4) Patiënten met routinematige urineresultaten waaruit blijkt dat urine-eiwit <2+ is, of routinematige urinetests waaruit urine-eiwit ≥ 2+ blijkt bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling en 24-uurs urine-eiwitkwantificering < 1 g ondergaan.

  5) Stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5×ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5×ULN.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande blootstelling aan een anti-PD-1-antilichaam, anti-PD-L1-antilichaam, HDAC-remmer of irinotecan.
• Ontvangen van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek, behalve aan een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek of in de vervolgfase van een interventioneel onderzoek.
• Het ontvangen van de laatste dosis antitumortherapie (chemotherapie, gerichte therapie, tumorimmunotherapie of tumorembolisatie) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Radiotherapie ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Patiënten die meer dan 4 weken vóór de eerste dosis radiotherapie hebben gekregen met radiotherapie-gerelateerde toxische reacties, zoals stralingspneumonie, stralingshepatitis, stralingsenteritis, inclusief alleen klinische symptomen, of die behandeling met glucocorticoïden nodig hebben.
• Gebruik van immunosuppressiva binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, met uitzondering van lokale glucocorticoïden via neusspray, inhalatie of andere routes of fysiologische doses systemische glucocorticoïden (d.w.z. niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalente doses van andere glucocorticoïden).
• Als u binnen 4 weken vóór de eerste dosis een levend verzwakt vaccin ontvangt of van plan bent dit tijdens de onderzoeksperiode te krijgen.
• Grote chirurgische ingreep (craniotomie, thoracotomie of openhartoperatie) of niet-genezen wond, zweer of breuk binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Aanwezigheid van toxiciteit (exclusief alopecia, niet-klinisch significante en asymptomatische laboratoriumafwijkingen) als gevolg van eerdere antineoplastische therapie, niet hersteld tot ≤ graad 1 volgens NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 (NCI CTCAE versie 5.0) voorafgaand aan de eerste dosis.
• Bekende aanwezigheid van symptomatische CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen die eerder zijn behandeld voor hersenmetastasen mogen aan het onderzoek deelnemen, op voorwaarde dat de hersenmetastasen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling stabiel zijn gebleven; en dat neurologische symptomen zijn hersteld tot ≤ graad 1 volgens NCI CTCAE versie 5.0.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische therapie vereist (bijvoorbeeld het gebruik van ziekteverlichtende medicijnen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis. Alternatieve therapieën (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) zijn toegestaan. Een bekende geschiedenis van primaire immuundeficiëntie. Bij patiënten met alleen positieve auto-immuunantilichamen moet de aanwezigheid van auto-immuunziekten naar goeddunken van de onderzoeker worden bevestigd.
• Patiënten van wie bekend is dat ze actieve tuberculose hebben en die een antituberculosebehandeling krijgen of die binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis een antituberculosebehandeling hebben gekregen.
• Het is bekend dat u een interstitiële longziekte heeft waarvoor behandeling met steroïdehormonen nodig is.
• Bekend met acute of chronische actieve hepatitis B (HBsAg-positief en HBV-DNA ≥ 200 IE/ml of ≥ 103 kopieën/ml) of acute of chronische actieve hepatitis C (HCV-antilichaampositief en HCV-RNA-positief).
• Geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV 1/2 antilichaampositief), waarvan bekend is dat het is geïnfecteerd met syfilis.
• Ernstige infecties die zich in de actieve fase bevinden of in de klinische praktijk slecht onder controle zijn. Ernstige infectie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Aanzienlijke ondervoeding, zoals de behoefte aan intraveneuze aanvullende voedingsoplossingen; met uitzondering van de ondervoeding die meer dan 4 weken vóór de eerste dosis is gecorrigeerd.
• Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II-IV); symptomatische of slecht gecontroleerde aritmieën.
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg), zelfs met standaardbehandeling.
• Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis, waaronder een myocardinfarct, longembolie en instabiele angina binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving.
• Een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of een andere ernstige trombo-embolie (implanteerbare IV-poort of door een katheter veroorzaakte trombose, of oppervlakkige veneuze trombose wordt niet als ‘ernstige’ trombo-embolie beschouwd) binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving.
• Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of Child-Pugh klasse B of ernstigere cirrose.

• Een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel in de afgelopen 6 maanden; een voorgeschiedenis van een maagzweer, een voorgeschiedenis van darmobstructie (waaronder onvolledige darmobstructie waarvoor parenterale voeding nodig is), uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunnedarmresectie gecompliceerd door chronische diarree), de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, abces in de buik of langdurig langdurige chronische diarree. Post-intestinale stentimplantatie.

  -> 3 dunne ontlasting per dag bij aanvang, wat wijst op een predispositie voor colon- of dunnedarmziekte met oncontroleerbare symptomen.

• Een voorgeschiedenis van allergie of bekende intolerantie voor atropinesulfaat of loperamide of het geschikte anti-emeticum in combinatie met FOLFIRI.
• Ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen of andere niet-kwaadaardige orgaan- of systeemziekten of secundaire reacties op kanker en kunnen leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij de overlevingsevaluatie.
• Een bekende voorgeschiedenis van erfelijke bloedingsneigingsstoornissen of stollingsstoornissen.
• Elke levensbedreigende bloeding in de afgelopen 3 maanden, inclusief de noodzaak van bloedtransfusietherapie, chirurgische of lokale behandeling of voortdurende medicamenteuze behandeling.
• Een hoog risico op bloedingen, zoals bepaald door de onderzoekers: cirrose met ernstige slokdarmfundusvarices, intermitterende of aanhoudende niet-fatale bloedingen (inclusief maar niet beperkt tot intermitterende bloederige ontlasting of positief occult bloed als gevolg van primaire darmlaesies, intermitterende bloedspuwing als gevolg van pulmonale metastasen).

Cerebrovasculair accident (inclusief TIA) in de voorgaande 6 maanden.

• Gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of andere NSAID's waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie remmen gedurende 10 opeenvolgende dagen binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
• Behandeling met orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica gedurende 10 opeenvolgende dagen binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Profylactisch gebruik van anticoagulantia is echter toegestaan.
• Pleuravocht, ascites en pericardiale effusie met klinische symptomen of waarvoor drainage vereist is, met uitzondering van kleine hoeveelheden pleuravocht, kleine hoeveelheden ascites en kleine hoeveelheden pericardiale effusie zonder klinische symptomen, alleen op beeldvorming.
• Een voorgeschiedenis van andere primaire maligniteiten, behalve: maligniteiten die gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving volledig reageerden en die geen andere behandeling vereisen tijdens de onderzoeksperiode; adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of kwaadaardige naevus met sproeten zonder bewijs van herhaling van de ziekte; adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van herhaling van de ziekte.
• Een bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
• Bekend als allergisch voor elk monoklonaal antilichaambestanddeel.
• Vrouwelijke proefpersonen tijdens de zwangerschap of lactatieperiode.
• Een geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik.
• Andere acute of chronische ziekten, psychiatrische stoornissen of abnormale laboratoriumtestwaarden die tot de volgende uitkomsten kunnen leiden: het verhogen van het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksmedicijnen, of het verstoren van de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar goeddunken van de onderzoeker, het classificeren van de patiënt niet in aanmerking komt voor deelname aan dit onderzoek.