Badanie kliniczne II fazy dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu w skojarzeniu z frukwitynibem i chidamidem w leczeniu nieoperacyjnego lub zaawansowanego raka jelita grubego stabilizowanego mikrosatelitarnie (MSS/pMMR) z przerzutami do wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat.
• Oczekiwany czas przeżycia ≥ 18 tygodni.
• Rozpoznanie pMMR potwierdzone metodą PCR pod kątem stabilności mikrosatelitarnej (MSS) lub niskiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-L) lub metodą immunohistochemiczną pod kątem białek naprawy niedopasowania DNA (MMR), w tym ekspresji białek MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2, co skutkuje brakiem białka usunięcie.
• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie i/lub cytologicznie, miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym gruczolakorakiem jelita grubego z przerzutami do wątroby (z wyłączeniem raka gruczolakowatego zmieszanego z innymi typami patologicznymi).
• Wynik ECOG PS mieści się w zakresie 0~1.
• Niepowodzenie wcześniejszego leczenia chemioterapią opartą na fluorouracylu, oksaliplatynie i irynotekanie, z dowodami obrazowymi (takimi jak tomografia komputerowa) lub dowodami klinicznymi (takimi jak raporty cytologiczne dotyczące nowego wodobrzusza lub wysięku opłucnowego) wskazującymi na progresję choroby w trakcie lub po leczeniu lub przerwanie leczenia z powodu nietolerancji toksyczności.

• Pacjenci z prawidłową czynnością narządów i szpiku kostnego, z wynikami badań laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem, spełniający następujące wymagania:

  1. Badanie krwi: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100×109/l; poziom hemoglobiny (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
  2. Czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3,0 × GGN u osób bez przerzutów do wątroby oraz ALT i AST ≤ 5,0 × GGN u osób z przerzutami do wątroby; albumina surowicy ≥ 25 g/l.
  3. Czynność nerek: kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5 x GGN. 4) Pacjentów, u których rutynowe wyniki badania moczu wykazują białko w moczu <2+ lub rutynowe badanie moczu wykazujące białko w moczu ≥ 2+ na początku badania, należy poddać 24-godzinnej zbiórce moczu i 24-godzinnemu oznaczaniu ilości białka w moczu < 1 g.

  5) Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5×ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5×ULN.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek przeciwciało anty-PD-1, przeciwciało anty-PD-L1, inhibitor HDAC lub irynotekan.
• Otrzymanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Jednoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, z wyjątkiem obserwacyjnego (nieinterwencyjnego) badania klinicznego lub fazy kontrolnej badania interwencyjnego.
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia nowotworu lub embolizacja guza) w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką.
• Otrzymanie radioterapii w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię ponad 4 tygodnie przed pierwszą dawką z powodu jakichkolwiek reakcji toksycznych związanych z radioterapią, takich jak popromienne zapalenie płuc, popromienne zapalenie wątroby, popromienne zapalenie jelit, w tym jedynie z objawami klinicznymi, lub wymagający leczenia glikokortykosteroidami.
• Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyłączeniem glikokortykosteroidów stosowanych miejscowo w postaci aerozolu do nosa, wziewnie lub innymi drogami lub fizjologicznych dawek glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (tj. nie większych niż 10 mg/dobę prednizonu lub dawek równoważnych innym glikokortykosteroidom).
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub planowanie otrzymania w okresie badania.
• Poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia lub operacja na otwartym sercu) lub niezagojona rana, owrzodzenie lub złamanie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Obecność toksyczności (z wyjątkiem łysienia, nieklinicznych istotnych i bezobjawowych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych) w wyniku wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, która nie powróciła do ≤ stopnia 1 według wspólnych kryteriów terminologii zdarzeń niepożądanych NCI (CTCAE) wersja 5.0 (NCI CTCAE wersja 5.0) przed pierwszą dawką.
• Znana obecność objawowych przerzutów do OUN i (lub) rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu mogą brać udział pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu przerzutów do mózgu, pod warunkiem, że przerzuty do mózgu pozostały stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; oraz że objawy neurologiczne powróciły do ​​stopnia ≤ 1 według NCI CTCAE wersja 5.0.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. stosowania leków łagodzących chorobę, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki. Dozwolone są alternatywne metody leczenia (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej). Znana historia pierwotnego niedoboru odporności. W przypadku pacjentów z dodatnimi przeciwciałami autoimmunologicznymi obecność chorób autoimmunologicznych powinna zostać potwierdzona według uznania badacza.
• Pacjenci, u których stwierdzono czynną gruźlicę i otrzymują leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymywali leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki.
• Wiadomo, że cierpi na śródmiąższową chorobę płuc wymagającą terapii hormonami steroidowymi.
• Wiadomo, że cierpi na ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B (dodatni HBsAg i DNA HBV ≥ 200 j.m./ml lub ≥ 103 kopii/ml) lub ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV i dodatni RNA HCV).
• Zakażony ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (pozytywny wynik w postaci przeciwciał przeciwko HIV 1/2), o którym wiadomo, że jest zakażony kiłą.
• Ciężkie zakażenia, które są w fazie aktywnej lub są słabo kontrolowane w praktyce klinicznej. Poważne zakażenie, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc, w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Znaczące niedożywienie, np. konieczność dożylnego podawania dodatkowych roztworów odżywczych; z wyjątkiem niedożywienia skorygowanego wcześniej niż 4 tygodnie przed pierwszą dawką.
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV New York Heart Association); objawowe lub słabo kontrolowane zaburzenia rytmu.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg) nawet przy standardowym leczeniu.
• Wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zawał mięśnia sercowego, zatorowość płucna i niestabilna dusznica bolesna, w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Zakrzepica żył głębokich lub jakakolwiek inna poważna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie (wszczepiany port dożylny lub zakrzepica spowodowana cewnikiem lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest uważana za „poważną” chorobę zakrzepowo-zatorową) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy, klasa B w skali Child-Pugh lub cięższa marskość wątroby.

• perforacja przewodu pokarmowego i/lub przetoka w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy; wrzód trawienny w wywiadzie, niedrożność jelit w wywiadzie (w tym niepełna niedrożność jelit wymagająca żywienia pozajelitowego), rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego powikłana przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, ropień brzucha lub długotrwała termin przewlekła biegunka. Po wszczepieniu stentu jelitowego.

  -> 3 luźne stolce dziennie na początku badania, co sugeruje predyspozycję do choroby okrężnicy lub jelita cienkiego z niekontrolowanymi objawami.

• Występująca w przeszłości alergia lub znana nietolerancja siarczanu atropiny lub loperamidu lub odpowiedniego leku przeciwwymiotnego w skojarzeniu z FOLFIRI.
• Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub inne nienowotworowe choroby narządów lub układowe bądź wtórne reakcje na nowotwór, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia.
• Znana historia dziedzicznych zaburzeń skłonności do krwawień lub zaburzeń krzepnięcia.
• Każde zagrażające życiu krwawienie w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym konieczność transfuzji krwi, leczenia chirurgicznego lub miejscowego lub trwającej terapii lekowej.
• Wysokie ryzyko krwawienia określone przez badaczy: marskość wątroby z ciężkimi żylakami dna przełyku, sporadyczne lub trwałe krwawienia niezakończone zgonem (w tym między innymi sporadyczne krwawe stolce lub dodatni wynik na krew utajoną z powodu pierwotnych zmian jelitowych, przerywane krwioplucie z powodu zapalenia płuc) przerzuty).

Udar naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

• Stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę) lub innych NLPZ, o których wiadomo, że hamują czynność płytek krwi, przez 10 kolejnych dni w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką.
• Leczenie doustnymi lub pozajelitowymi lekami przeciwzakrzepowymi lub lekami trombolitycznymi przez 10 kolejnych dni w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką. Dopuszczalne jest jednak profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych.
• Płyn opłucnowy, wodobrzusze i wysięk osierdziowy z objawami klinicznymi lub wymagający drenażu, z wyjątkiem niewielkich ilości płynu opłucnowego, niewielkich ilości wodobrzusza i niewielkich ilości wysięku osierdziowego bez objawów klinicznych wyłącznie w badaniu obrazowym.
• Inne nowotwory pierwotne w wywiadzie, z wyjątkiem: nowotworów złośliwych, u których uzyskano pełną odpowiedź przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i które nie wymagały innego leczenia w okresie badania; odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub znamię złośliwe piegowate bez cech wznowy choroby; odpowiednio leczony rak in situ bez cech nawrotu choroby.
• Znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
• Wiadomo, że jest uczulony na którykolwiek składnik przeciwciała monoklonalnego.
• Kobiety w okresie ciąży lub laktacji.
• Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków.
• Inne ostre lub przewlekłe choroby, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą skutkować następującymi wynikami: zwiększeniem ryzyka związanego z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłóceniem interpretacji wyników badania oraz, według uznania badacza, klasyfikacją pacjenta za niekwalifikującego się do udziału w tym badaniu.