En fase II klinisk undersøgelse af effektiviteten og sikkerheden af ​​Tislelizumab kombineret med fruquintinib og chidamid til behandling af uoperabel eller avanceret mikrosatellitstabiliseret (MSS/pMMR) kolorektal cancer med levermetastaser

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år.
• Forventet overlevelsestid ≥ 18 uger.
• Diagnose af pMMR bekræftet ved PCR for mikrosatellitstabilitet (MSS) eller lav mikrosatellitinstabilitet (MSI-L), eller ved immunhistokemi for DNA mismatch repair (MMR) proteiner, herunder MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2 proteinekspression, som ikke resulterer i noget protein sletning.
• Forsøgspersoner med histologisk og/eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden inoperabelt eller metastatisk kolorektalt adenokarcinom med levermetastase (eksklusive adenoskvamøst karcinom blandet med andre patologiske typer).
• ECOG PS-score er i intervallet 0~1.
• Svigt af tidligere behandling med fluorouracil-, oxaliplatin- og irinotecan-baseret kemoterapi, med billeddiagnostiske beviser (såsom CT-scanninger) eller kliniske beviser (såsom cytologiske rapporter om ny ascites eller pleural effusion), der viser sygdomsprogression under eller efter behandling eller seponering af behandlingen på grund af toksicitet intolerance.

• Forsøgspersoner med tilstrækkelige organ- og knoglemarvsfunktioner med laboratorietestværdier inden for 7 dage før tilmelding, der opfylder følgende krav:

  1. Blodrutine: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L; blodpladetal (PLT) ≥ 100×109/L; hæmoglobinniveau (HGB) ≥ 9,0 g/dL.
  2. Leverfunktion: serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN hos forsøgspersoner uden levermetastaser, og ALT og ASAT ≤ 5,0 × ULN hos forsøgspersoner med levermetastaser; serumalbumin ≥ 25 g/L.
  3. Nyrefunktion: serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 x ULN. 4) Patienter med rutinemæssige urinresultater, der viser urinprotein <2+ eller rutinemæssig urintest, der viser urinprotein ≥ 2+ ved baseline, bør gennemgå 24-timers urinopsamling og 24-timers urinproteinkvantificering < 1 g.

  5) Koagulationsfunktion: internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5×ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN.

Ekskluderingskriterier:

• Før eksponering for ethvert anti-PD-1-antistof, anti-PD-L1-antistof, HDAC-hæmmer eller irinotecan.
• Modtagelse af ethvert forsøgslægemiddel inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Samtidig deltagelse i et andet interventionelt klinisk studie, undtagen i et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsfasen af ​​et interventionsstudie.
• Modtagelse af den sidste dosis antitumorbehandling (kemoterapi, målrettet terapi, tumorimmunterapi eller tumorembolisering) inden for 3 uger før den første dosis.
• Modtager strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis.
• Patienter, der har modtaget strålebehandling mere end 4 uger før den første dosis med strålebehandlingsrelaterede toksiske reaktioner, såsom strålingslungebetændelse, strålingshepatitis, strålings enteritis, inklusive kun kliniske symptomer, eller som kræver glukokortikoidbehandling.
• Brug af immunsuppressive lægemidler inden for 4 uger før den første dosis, med undtagelse af topiske glukokortikoider ved næsespray, inhalation eller andre veje eller fysiologiske doser af systemiske glukokortikoider (dvs. ikke mere end 10 mg/dag prednison eller tilsvarende doser af andre glukokortikoider).
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 4 uger før den første dosis eller planlægger at modtage i undersøgelsesperioden.
• Større kirurgisk indgreb (kraniotomi, thorakotomi eller åben hjertekirurgi) eller uhelet sår, ulcus eller fraktur inden for 4 uger før den første dosis.
• Tilstedeværelse af toksicitet (eksklusive alopeci, ikke-klinisk signifikante og asymptomatiske laboratorieabnormiteter) fra tidligere antineoplastisk behandling, der ikke er genfundet til ≤ grad 1 af NCI's almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) Version 5.0 (NCI CTCAE Version 5.0) før den første dosis.
• Kendt tilstedeværelse af symptomatiske CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandling for hjernemetastaser kan deltage i undersøgelsen, forudsat at hjernemetastaserne har været stabile i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; og at neurologiske symptomer er kommet sig til ≤ grad 1 ved NCI CTCAE version 5.0.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk terapi (f.eks. brug af sygdomslindrende lægemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiva) inden for 2 år før den første dosis. Alternative behandlinger (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider mod binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt. En kendt historie med primær immundefekt. For patienter med kun positive autoimmune antistoffer, bør tilstedeværelsen af ​​autoimmune sygdomme bekræftes efter investigators skøn.
• Patienter, som er kendt for at have aktiv tuberkulose og er i behandling mod tuberkulose eller har modtaget behandling mod tuberkulose inden for 1 år før den første dosis.
• Kendt for at have interstitiel lungesygdom, der kræver steroidhormonbehandling.
• Kendes for at have akut eller kronisk aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv og HBV-DNA ≥ 200 IE/mL eller ≥ 103 kopier/ml) eller akut eller kronisk aktiv hepatitis C (HCV-antistofpositiv og HCV-RNA-positiv).
• Inficeret med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistof positiv), kendt for at være inficeret med syfilis.
• Alvorlige infektioner, der er i den aktive fase eller dårligt kontrolleret i klinisk praksis. Alvorlig infektion, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse, inden for 4 uger før den første dosis.
• Betydelig underernæring, såsom behovet for intravenøse supplerende næringsopløsninger; undtagen underernæring korrigeret mere end 4 uger før den første dosis.
• Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II-IV); symptomatiske eller dårligt kontrollerede arytmier.
• Ukontrolleret arteriel hypertension (systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg) selv med standardbehandling.
• Enhver arteriel tromboembolisk hændelse inklusive myokardieinfarkt, lungeemboli og ustabil angina inden for 6 måneder før indskrivning.
• En anamnese med dyb venetrombose eller enhver anden alvorlig tromboemboli (implanterbar IV-port eller kateterafledt trombose eller overfladisk venetrombose betragtes ikke som "alvorlig" tromboemboli) inden for 3 måneder før indskrivning.
• Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh klasse B eller mere alvorlig cirrhose.

• En historie med gastrointestinal perforation og/eller fistel i de foregående 6 måneder; en anamnese med mavesår, en historie med intestinal obstruktion (herunder ufuldstændig intestinal obstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende tarmresektion (delvis kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion kompliceret af kronisk diarré), Crohns sygdom, colitis ulcerosa, abdominal absces, eller sigt kronisk diarré. Post-intestinal stentimplantation.

  -> 3 løs afføring om dagen ved baseline, hvilket tyder på en disposition for tyktarms- eller tyndtarmssygdom med ukontrollerbare symptomer.

• En historie med allergi eller kendt intolerance over for atropinsulfat eller loperamid eller det passende antiemetikum i kombination med FOLFIRI.
• Ukontrollerede metaboliske lidelser eller andre ikke-maligne organ- eller systemiske sygdomme eller sekundære reaktioner på cancer og kan føre til højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i overlevelsesevaluering.
• En kendt historie med arvelige blødningstendensforstyrrelser eller koagulationsforstyrrelser.
• Enhver livstruende blødningshændelse inden for de foregående 3 måneder, herunder behov for blodtransfusionsbehandling, kirurgisk eller lokal behandling eller igangværende lægemiddelbehandling.
• En høj risiko for blødning som bestemt af efterforskerne: skrumpelever med svære esophagogastriske fundiske varicer, intermitterende eller vedvarende ikke-dødelige blødningshændelser (inklusive, men ikke begrænset til intermitterende blodig afføring eller positivt okkult blod på grund af primære intestinale læsioner, intermitterende til hæmopultysis metastaser).

Cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmisk anfald) inden for de foregående 6 måneder.

• Brug af aspirin (>325 mg/dag) eller andre NSAID'er, der vides at hæmme trombocytfunktionen i 10 på hinanden følgende dage inden for 10 dage før den første dosis.
• Behandling med orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytika i 10 på hinanden følgende dage inden for 10 dage før den første dosis. Dog er profylaktisk brug af antikoagulantia tilladt.
• Pleuralvæske, ascites og perikardiel effusion med kliniske symptomer eller som kræver dræning, bortset fra små mængder pleuravæske, små mængder ascites og små mængder perikardiel effusion uden kliniske symptomer kun på billeddiagnostik.
• En anamnese med andre primære maligniteter, undtagen: maligniteter i fuldstændig respons i mindst 2 år før indskrivning og som ikke kræver anden behandling i undersøgelsesperioden; tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer eller ondartet fregnet nævus uden tegn på sygdomsgentagelse; tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdomsgentagelse.
• En kendt historie om allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Kendt for at være allergisk over for enhver monoklonal antistofkomponent.
• Kvindelige forsøgspersoner i graviditets- eller ammeperioden.
• En historie med alkohol- eller stofmisbrug.
• Andre akutte eller kroniske sygdomme, psykiatriske lidelser eller unormale laboratorietestværdier, der kan resultere i følgende resultater: øget risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigatorens skøn, klassificering patienten som ude af stand til at deltage i denne undersøgelse.