Um estudo clínico de fase II da eficácia e segurança de tislelizumabe combinado com fruquintinibe e chidamida no tratamento de câncer colorretal irressecável ou estabilizado por microssatélites avançado (MSS/pMMR) com metástases hepáticas

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos.
• Tempo de sobrevivência esperado ≥ 18 semanas.
• Diagnóstico de pMMR confirmado por PCR para estabilidade de microssatélites (MSS) ou baixa instabilidade de microssatélites (MSI-L), ou por imuno-histoquímica para proteínas de reparo de incompatibilidade de DNA (MMR), incluindo expressão de proteínas MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, que resultam em ausência de proteína eliminação.
• Indivíduos com adenocarcinoma colorretal metastático ou irressecável localmente avançado confirmado histologicamente e/ou citologicamente com metástase hepática (excluindo carcinoma adenoescamoso misturado com outros tipos patológicos).
• A pontuação ECOG PS está na faixa de 0 a 1.
• Falha do tratamento anterior com quimioterapia à base de fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano, com evidências de imagem (como tomografia computadorizada) ou evidências clínicas (como relatórios citológicos de nova ascite ou derrame pleural) demonstrando progressão da doença durante ou após o tratamento, ou descontinuação do tratamento devido à intolerância à toxicidade.

• Indivíduos com funções adequadas de órgãos e medula óssea com valores de testes laboratoriais nos 7 dias anteriores à inscrição atendendo aos seguintes requisitos, como segue:

  1. Rotina sanguínea: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×109/L; contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L; nível de hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL.
  2. Função hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × LSN em indivíduos sem metástases hepáticas, e ALT e AST ≤ 5,0 × LSN em indivíduos com metástases hepáticas; albumina sérica ≥ 25 g/L.
  3. Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 x LSN. 4) Pacientes com resultados de urina de rotina mostrando proteína na urina <2+ ou exames de urina de rotina mostrando proteína na urina ≥ 2+ no início do estudo devem ser submetidos à coleta de urina de 24 horas e quantificação de proteína na urina de 24 horas < 1 g.

  5) Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5×ULN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5×ULN.

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a qualquer anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, inibidor de HDAC ou irinotecano.
• Receber qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
• Participação simultânea em outro estudo clínico intervencionista, exceto em estudo clínico observacional (não intervencionista) ou na fase de acompanhamento de um estudo intervencionista.
• Receber a última dose de terapia antitumoral (quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia tumoral ou embolização tumoral) nas 3 semanas anteriores à primeira dose.
• Receber radioterapia nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
• Pacientes que receberam radioterapia mais de 4 semanas antes da primeira dose com quaisquer reações tóxicas relacionadas à radioterapia, como pneumonia por radiação, hepatite por radiação, enterite por radiação, incluindo apenas sintomas clínicos, ou necessitando de terapia com glicocorticóides.
• Uso de medicamentos imunossupressores nas 4 semanas anteriores à primeira dose, excluindo glicocorticóides tópicos por spray nasal, inalação ou outras vias ou doses fisiológicas de glicocorticóides sistêmicos (ou seja, não mais que 10 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros glicocorticóides).
• Receber vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou planejando receber durante o período do estudo.
• Procedimento cirúrgico importante (craniotomia, toracotomia ou cirurgia cardíaca aberta) ou ferida não cicatrizada, úlcera ou fratura nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
• Presença de toxicidade (excluindo alopecia, anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas e assintomáticas) de terapia antineoplásica anterior não recuperada para ≤ grau 1 pelos critérios de terminologia comum para eventos adversos do NCI (CTCAE) versão 5.0 (NCI CTCAE versão 5.0) antes da primeira dose.
• Presença conhecida de metástases sintomáticas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com tratamento prévio para metástases cerebrais podem participar do estudo, desde que as metástases cerebrais tenham permanecido estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; e que os sintomas neurológicos se recuperaram para ≤ grau 1 pelo NCI CTCAE versão 5.0.
• Doença autoimune ativa que requer terapia sistêmica (por exemplo, uso de medicamentos para alívio da doença, corticosteróides ou imunossupressores) nos 2 anos anteriores à primeira dose. Terapias alternativas (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteróides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária) são permitidas. Uma história conhecida de imunodeficiência primária. Para pacientes com apenas anticorpos autoimunes positivos, a presença de doenças autoimunes deve ser confirmada a critério do investigador.
• Pacientes que se sabe terem tuberculose ativa e que estão recebendo tratamento antituberculose ou que receberam tratamento antituberculose no período de 1 ano antes da primeira dose.
• Conhecido por ter doença pulmonar intersticial que requer terapia hormonal com esteróides.
• Sabe-se que tem hepatite B ativa aguda ou crônica (HBsAg positivo e DNA do HBV ≥ 200 UI/mL ou ≥ 103 cópias/mL) ou hepatite C ativa aguda ou crônica (anticorpo do HCV positivo e RNA do HCV positivo).
• Infectado com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo), conhecido por estar infectado com sífilis.
• Infecções graves que estão em fase ativa ou mal controladas na prática clínica. Infecção grave, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
• Desnutrição significativa, como a necessidade de soluções nutritivas suplementares intravenosas; exceto para desnutrição corrigida mais de 4 semanas antes da primeira dose.
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe II-IV da New York Heart Association); arritmias sintomáticas ou mal controladas.
• Hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) mesmo com tratamento padrão.
• Qualquer evento tromboembólico arterial, incluindo infarto do miocárdio, embolia pulmonar e angina instável nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Uma história de trombose venosa profunda ou qualquer outro tromboembolismo grave (porta intravenosa implantável ou trombose derivada de cateter, ou trombose venosa superficial não é considerada tromboembolismo "grave") nos 3 meses anteriores à inscrição.
• Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou Child-Pugh classe B ou cirrose mais grave.

• História de perfuração e/ou fístula gastrointestinal nos últimos 6 meses; história de úlcera péptica, história de obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado complicada por diarreia crônica), doença de Crohn, colite ulcerativa, abscesso abdominal ou longa termo diarréia crônica. Implante de stent pós-intestinal.

  -> 3 fezes moles por dia no início do estudo, sugerindo uma predisposição para doença do cólon ou do intestino delgado com sintomas incontroláveis.

• História de alergia ou intolerância conhecida ao sulfato de atropina ou loperamida ou ao antiemético apropriado em combinação com FOLFIRI.
• Distúrbios metabólicos não controlados ou outras doenças não malignas de órgãos ou sistêmicas ou reações secundárias ao câncer e podem levar a maior risco médico e/ou incerteza na avaliação da sobrevivência.
• Uma história conhecida de distúrbios hereditários de tendência a sangramento ou distúrbios de coagulação.
• Qualquer evento hemorrágico com risco de vida nos últimos 3 meses, incluindo a necessidade de terapia de transfusão de sangue, tratamento cirúrgico ou local, ou terapia medicamentosa contínua.
• Um alto risco de sangramento, conforme determinado pelos investigadores: cirrose com varizes fúndicas esofagogástricas graves, eventos hemorrágicos não fatais intermitentes ou persistentes (incluindo, entre outros, fezes com sangue intermitentes ou sangue oculto positivo devido a lesões intestinais primárias, hemoptise intermitente devido a doença pulmonar metástases).

Acidente cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico transitório) nos últimos 6 meses.

• Uso de aspirina (>325 mg/dia) ou outros AINEs conhecidos por inibir a função plaquetária por 10 dias consecutivos nos 10 dias anteriores à primeira dose.
• Tratamento com anticoagulantes ou trombolíticos orais ou parenterais por 10 dias consecutivos nos 10 dias anteriores à primeira dose. Contudo, é permitido o uso profilático de anticoagulantes.
• Líquido pleural, ascite e derrame pericárdico com sintomas clínicos ou necessitando de drenagem, exceto pequenas quantidades de líquido pleural, pequenas quantidades de ascite e pequenas quantidades de derrame pericárdico sem sintomas clínicos apenas nos exames de imagem.
• Uma história de outras doenças malignas primárias, exceto: doenças malignas com resposta completa por pelo menos 2 anos antes da inscrição e que não necessitaram de outro tratamento durante o período do estudo; câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou nevo sardento maligno sem evidência de recorrência da doença; carcinoma in situ adequadamente tratado, sem evidência de recorrência da doença.
• Uma história conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
• Conhecido por ser alérgico a qualquer componente de anticorpo monoclonal.
• Indivíduos do sexo feminino durante a gravidez ou lactação.
• Uma história de abuso de álcool ou drogas.
• Outras doenças agudas ou crônicas, transtornos psiquiátricos ou valores anormais de exames laboratoriais que podem resultar nos seguintes resultados: aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou interferir na interpretação dos resultados do estudo e, a critério do investigador, classificar o paciente como inelegível para participação neste estudo.