En fase II klinisk studie av effektiviteten og sikkerheten til Tislelizumab kombinert med Fruquintinib og Chidamid i behandling av uopererbar eller avansert mikrosatellittstabilisert (MSS/pMMR) kolorektal kreft med levermetastaser

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år.
• Forventet overlevelsestid ≥ 18 uker.
• Diagnose av pMMR bekreftet av PCR for mikrosatellittstabilitet (MSS) eller lav mikrosatellitt-ustabilitet (MSI-L), eller ved immunhistokjemi for DNA mismatch repair (MMR) proteiner, inkludert MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2 proteinekspresjon, som ikke resulterer i proteinuttrykk. sletting.
• Personer med histologisk og/eller cytologisk bekreftet lokalt avansert inoperabelt eller metastatisk kolorektalt adenokarsinom med levermetastase (unntatt adenoskvamøst karsinom blandet med andre patologiske typer).
• ECOG PS-poengsum er i området 0~1.
• Svikt i tidligere behandling med fluorouracil, oksaliplatin og irinotekanbasert kjemoterapi, med bildediagnostikk (som CT-skanning) eller klinisk bevis (som cytologiske rapporter om ny ascites eller pleural effusjon) som viser sykdomsprogresjon under eller etter behandling, eller seponering av behandlingen på grunn av toksisitetsintoleranse.

• Personer som har tilstrekkelige organ- og benmargsfunksjoner med laboratorietestverdier innen 7 dager før innmelding som oppfyller følgende krav, som følger:

  1. Blodrutine: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L; blodplateantall (PLT) ≥ 100×109/L; hemoglobinnivå (HGB) ≥ 9,0 g/dL.
  2. Leverfunksjon: total bilirubin i serum (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN hos personer uten levermetastaser, og ALT og ASAT ≤ 5,0 × ULN hos personer med levermetastaser; serumalbumin ≥ 25 g/L.
  3. Nyrefunksjon: serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 x ULN. 4) Pasienter med rutinemessige urinresultater som viser urinprotein <2+ eller rutinemessig urintesting som viser urinprotein ≥ 2+ ved baseline bør gjennomgå 24-timers urinsamling og 24-timers urinproteinkvantifisering < 1 g.

  5) Koagulasjonsfunksjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5×ULN og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for ethvert anti-PD-1-antistoff, anti-PD-L1-antistoff, HDAC-hemmer eller irinotekan.
• Mottak av undersøkelsesmedisin innen 4 uker før den første dosen av studiemedisinen.
• Samtidig deltakelse i en annen intervensjonsstudie, unntatt i en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsfasen av en intervensjonsstudie.
• Motta siste dose av antitumorterapi (kjemoterapi, målrettet terapi, tumorimmunterapi eller tumorembolisering) innen 3 uker før første dose.
• Får strålebehandling innen 4 uker før første dose.
• Pasienter som har mottatt strålebehandling mer enn 4 uker før den første dosen med strålebehandlingsrelaterte toksiske reaksjoner, slik som strålingslungebetennelse, strålingshepatitt, stråleende enteritt, inkludert kun kliniske symptomer, eller som krever glukokortikoidbehandling.
• Bruk av immunsuppressive legemidler innen 4 uker før første dose, unntatt topikale glukokortikoider ved nesespray, inhalasjon eller andre veier eller fysiologiske doser av systemiske glukokortikoider (dvs. ikke mer enn 10 mg/dag prednison eller tilsvarende doser av andre glukokortikoider).
• Får levende svekket vaksine innen 4 uker før første dose eller planlegger å få i løpet av studieperioden.
• Større kirurgisk prosedyre (kraniotomi, torakotomi eller åpen hjertekirurgi) eller uhelt sår, sår eller brudd innen 4 uker før første dose.
• Tilstedeværelse av toksisitet (unntatt alopecia, ikke-klinisk signifikante og asymptomatiske laboratorieavvik) fra tidligere antineoplastisk behandling som ikke ble gjenopprettet til ≤ grad 1 etter NCIs vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) versjon 5.0 (NCI CTCAE versjon 5.0) før første dose.
• Kjent tilstedeværelse av symptomatiske CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandling for hjernemetastaser kan delta i studien forutsatt at hjernemetastasene har holdt seg stabile i minst 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen; og at nevrologiske symptomer har kommet seg til ≤ grad 1 ved NCI CTCAE versjon 5.0.
• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk terapi (f.eks. bruk av sykdomslindrende legemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiva) innen 2 år før første dose. Alternative terapier (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider for binyre- eller hypofysesvikt) er tillatt. En kjent historie med primær immunsvikt. For pasienter med kun positive autoimmune antistoffer, bør tilstedeværelsen av autoimmune sykdommer bekreftes etter utrederens skjønn.
• Pasienter som er kjent for å ha aktiv tuberkulose og som får anti-tuberkulosebehandling eller har fått anti-tuberkulosebehandling innen 1 år før første dose.
• Kjent for å ha interstitiell lungesykdom som krever steroidhormonbehandling.
• Kjent for å ha akutt eller kronisk aktiv hepatitt B (HBsAg-positiv og HBV-DNA ≥ 200 IE/mL eller ≥ 103 kopier/mL) eller akutt eller kronisk aktiv hepatitt C (HCV-antistoffpositiv og HCV-RNA-positiv).
• Infisert med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffpositivt), kjent for å være infisert med syfilis.
• Alvorlige infeksjoner som er i aktiv fase eller dårlig kontrollert i klinisk praksis. Alvorlig infeksjon, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, innen 4 uker før første dose.
• Betydelig underernæring, slik som behovet for intravenøse supplerende næringsløsninger; unntatt underernæring korrigert mer enn 4 uker før første dose.
• Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II-IV); symptomatiske eller dårlig kontrollerte arytmier.
• Ukontrollert arteriell hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg) selv med standardbehandling.
• Enhver arteriell tromboembolisk hendelse inkludert hjerteinfarkt, lungeemboli og ustabil angina innen 6 måneder før registrering.
• En historie med dyp venetrombose eller annen alvorlig tromboemboli (implanterbar IV-port eller kateteravledet trombose, eller overfladisk venetrombose anses ikke som "alvorlig" tromboemboli) innen 3 måneder før registrering.
• Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh klasse B eller mer alvorlig skrumplever.

• En historie med gastrointestinal perforering og/eller fistel de siste 6 månedene; en historie med magesår, en historie med intestinal obstruksjon (inkludert ufullstendig intestinal obstruksjon som krever parenteral ernæring), omfattende tarmreseksjon (delvis kolektomi eller omfattende tynntarmsreseksjon komplisert av kronisk diaré), Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, abdominal abscess, eller sikt kronisk diaré. Post-intestinal stentimplantasjon.

  -> 3 løs avføring per dag ved baseline, noe som tyder på en disposisjon for tykktarm eller tynntarmsykdom med ukontrollerbare symptomer.

• En historie med allergi eller kjent intoleranse overfor atropinsulfat eller loperamid eller passende antiemetikum i kombinasjon med FOLFIRI.
• Ukontrollerte metabolske forstyrrelser eller andre ikke-maligne organ- eller systemiske sykdommer eller sekundære reaksjoner på kreft og kan føre til høyere medisinsk risiko og/eller usikkerhet i overlevelsesevaluering.
• En kjent historie med arvelige blødningstendensforstyrrelser eller koagulasjonsforstyrrelser.
• Enhver livstruende blødningshendelse i løpet av de siste 3 månedene, inkludert behov for blodoverføringsbehandling, kirurgisk eller lokal behandling eller pågående medikamentell behandling.
• Høy risiko for blødning som bestemt av etterforskerne: skrumplever med alvorlige esophagogastric fundic varicer, intermitterende eller vedvarende ikke-dødelige blødninger (inkludert, men ikke begrenset til intermitterende blodig avføring eller positivt okkult blod på grunn av primære intestinale lesjoner, intermitterende til hemoppultysis metastaser).

Cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk angrep) de siste 6 månedene.

• Bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller andre NSAIDs som er kjent for å hemme blodplatefunksjonen i 10 påfølgende dager innen 10 dager før første dose.
• Behandling med orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytika i 10 påfølgende dager innen 10 dager før første dose. Imidlertid er profylaktisk bruk av antikoagulantia tillatt.
• Pleuravæske, ascites og perikardvæske med kliniske symptomer eller som krever drenering, bortsett fra små mengder pleuravæske, små mengder ascites og små mengder perikardvæske uten kliniske symptomer kun på bildediagnostikk.
• En historie med andre primære maligniteter, unntatt: maligniteter i fullstendig respons i minst 2 år før innmelding og som ikke krever annen behandling i løpet av studieperioden; adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller ondartet fregnet nevus uten tegn på tilbakefall av sykdommen; tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på tilbakefall av sykdommen.
• En kjent historie med allogen organtransplantasjon og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
• Kjent for å være allergisk mot enhver monoklonal antistoffkomponent.
• Kvinnelige forsøkspersoner i svangerskaps- eller ammingsperioden.
• En historie med alkohol- eller narkotikamisbruk.
• Andre akutte eller kroniske sykdommer, psykiatriske lidelser eller unormale laboratorietestverdier som kan resultere i følgende utfall: øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av studiemedikamenter, eller forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens skjønn, klassifisering pasienten som ikke kvalifisert for deltakelse i denne studien.