Клиническое исследование II фазы эффективности и безопасности тислелизумаба в сочетании с фруктинтинибом и хидамидом при лечении неоперабельного или позднего микросателлитно стабилизированного (MSS/pMMR) колоректального рака с метастазами в печени

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет.
• Ожидаемое время выживания ≥ 18 недель.
• Диагноз pMMR подтверждается ПЦР на микросателлитную стабильность (MSS) или низкой микросателлитной нестабильностью (MSI-L) или иммуногистохимией на белки репарации несоответствия ДНК (MMR), включая экспрессию белков MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, что приводит к отсутствию белка. удаление.
• Субъекты с гистологически и/или цитологически подтвержденной местнораспространенной неоперабельной или метастатической колоректальной аденокарциномой с метастазами в печень (за исключением аденосквамозной карциномы, смешанной с другими патологическими типами).
• Оценка ECOG PS находится в диапазоне 0–1.
• Неэффективность предыдущего лечения химиотерапией на основе фторурацила, оксалиплатина и иринотекана при наличии визуализирующих данных (например, компьютерной томографии) или клинических данных (например, цитологических отчетов о новом асците или плевральном выпоте), демонстрирующих прогрессирование заболевания во время или после лечения или прекращение лечения. из-за непереносимости токсических веществ.

• Субъекты, имеющие адекватные функции органов и костного мозга с показателями лабораторных тестов в течение 7 дней до включения в исследование, отвечающие следующим требованиям:

  1. Общий анализ крови: абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×109/л; количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 100×109/л; уровень гемоглобина (HGB) ≥ 9,0 г/дл.
  2. Функция печени: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ULN); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 × ВГН у субъектов без метастазов в печени, а АЛТ и АСТ ≤ 5,0 × ВГН у субъектов с метастазами в печени; сывороточный альбумин ≥ 25 г/л.
  3. Функция почек: креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 x ULN. 4) Пациенты, у которых рутинные результаты анализа мочи показывают белок в моче <2+ или рутинные анализы мочи, показывающие белок в моче ≥ 2+ на исходном уровне, должны пройти 24-часовой сбор мочи и количественное определение белка в 24-часовой моче < 1 г.

  5) Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5×ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5×ВГН.

Критерий исключения:

• Предыдущее воздействие любого антитела против PD-1, антитела против PD-L1, ингибитора HDAC или иринотекана.
• Прием любого исследуемого препарата в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании, за исключением наблюдательного (неинтервенционного) клинического исследования или последующей фазы интервенционного исследования.
• Прием последней дозы противоопухолевой терапии (химиотерапии, таргетной терапии, иммунотерапии опухолей или эмболизации опухоли) в течение 3 недель до приема первой дозы.
• Получение лучевой терапии в течение 4 недель до первой дозы.
• Пациенты, получившие лучевую терапию более чем за 4 недели до первой дозы, с какими-либо токсическими реакциями, связанными с лучевой терапией, такими как лучевая пневмония, лучевой гепатит, радиационный энтерит, включая только клинические симптомы, или требующие терапии глюкокортикоидами.
• Использование иммунодепрессантов в течение 4 недель до первой дозы, за исключением местных глюкокортикоидов в виде назального спрея, ингаляций или других способов или физиологических доз системных глюкокортикоидов (т. е. не более 10 мг/день преднизолона или эквивалентных доз других глюкокортикоидов).
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы или планирование ее получения в течение периода исследования.
• Крупная хирургическая процедура (краниотомия, торакотомия или операция на открытом сердце) или незаживающая рана, язва или перелом в течение 4 недель до введения первой дозы.
• Наличие токсичности (исключая алопецию, неклинически значимые и бессимптомные лабораторные отклонения) от предшествующей противоопухолевой терапии, не достигшей степени ≤ 1 по общепринятым терминологическим критериям нежелательных явлений NCI (CTCAE) версии 5.0 (NCI CTCAE версии 5.0) до первой дозы.
• Известно наличие симптоматических метастазов в ЦНС и/или карциноматозного менингита. Субъекты, ранее проходившие лечение метастазов в головной мозг, могут участвовать в исследовании при условии, что метастазы в головной мозг оставались стабильными в течение как минимум 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата; и что неврологические симптомы восстановились до степени ≤ 1 по версии NCI CTCAE версии 5.0.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии (например, применения препаратов, облегчающих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до приема первой дозы. Альтернативные методы лечения (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) разрешены. Известная история первичного иммунодефицита. У пациентов с только положительными аутоиммунными антителами наличие аутоиммунных заболеваний должно быть подтверждено по усмотрению исследователя.
• Пациенты, о которых известно, что у них активный туберкулез и которые получают противотуберкулезное лечение или получали противотуберкулезное лечение в течение 1 года до введения первой дозы.
• Известно, что у него интерстициальное заболевание легких, требующее терапии стероидными гормонами.
• Известен острый или хронический активный гепатит B (HBsAg-положительный и ДНК HBV ≥ 200 МЕ/мл или ≥ 103 копий/мл) или острый или хронический активный гепатит C (положительный результат на антитела к ВГС и положительный результат на РНК ВГС).
• Инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2), известно, что он инфицирован сифилисом.
• Тяжелые инфекции, находящиеся в активной фазе или плохо контролируемые в клинической практике. Серьезная инфекция, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, в течение 4 недель до приема первой дозы.
• Значительное нарушение питания, например, необходимость внутривенного введения дополнительных питательных растворов; за исключением случаев недостаточности питания, устраненной более чем за 4 недели до приема первой дозы.
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); симптоматические или плохо контролируемые аритмии.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 100 мм рт. ст.) даже при стандартном лечении.
• Любое артериальное тромбоэмболическое событие, включая инфаркт миокарда, легочную эмболию и нестабильную стенокардию, в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Тромбоз глубоких вен или любая другая серьезная тромбоэмболия в анамнезе (тромбоз имплантируемого внутривенного порта, тромбоз катетерного происхождения или тромбоз поверхностных вен не считается «серьезной» тромбоэмболией) в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, класс В по Чайлд-Пью или более тяжелый цирроз печени.

• Наличие в анамнезе перфорации и/или свища желудочно-кишечного тракта в течение предыдущих 6 месяцев; язвенная болезнь в анамнезе, кишечная непроходимость в анамнезе (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания), обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки, осложненная хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит, абсцесс брюшной полости или длительный термин хроническая диарея. Постинтестинальная имплантация стента.

  -> 3 жидких стула в день в начале исследования, что указывает на предрасположенность к заболеваниям толстой или тонкой кишки с неконтролируемыми симптомами.

• Аллергия в анамнезе или известная непереносимость атропина сульфата или лоперамида или соответствующего противорвотного средства в сочетании с FOLFIRI.
• Неконтролируемые метаболические нарушения или другие незлокачественные органные или системные заболевания или вторичные реакции на рак могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости.
• Известные в анамнезе наследственные нарушения склонности к кровотечениям или нарушения коагуляции.
• Любое угрожающее жизни кровотечение в течение предыдущих 3 месяцев, включая необходимость переливания крови, хирургического или местного лечения или продолжающейся медикаментозной терапии.
• Высокий риск кровотечения, по мнению исследователей: цирроз печени с тяжелым варикозным расширением вен пищевода и желудка, периодические или постоянные несмертельные кровотечения (включая, помимо прочего, периодический кровавый стул или положительный результат на скрытую кровь из-за первичных поражений кишечника, периодическое кровохарканье из-за легочных заболеваний). метастазы).

Нарушение мозгового кровообращения (в том числе транзиторная ишемическая атака) в течение предшествующих 6 мес.

• Использование аспирина (>325 мг/день) или других НПВП, которые, как известно, ингибируют функцию тромбоцитов, в течение 10 дней подряд в течение 10 дней до приема первой дозы.
• Лечение пероральными или парентеральными антикоагулянтами или тромболитиками в течение 10 дней подряд в течение 10 дней до приема первой дозы. Однако допускается профилактическое применение антикоагулянтов.
• Плевральная жидкость, асцит и выпот в перикарде с клиническими симптомами или требующие дренирования, за исключением небольшого количества плевральной жидкости, небольшого количества асцита и небольшого количества выпота в перикарде без клинических симптомов только при визуализации.
• Наличие в анамнезе других первичных злокачественных новообразований, за исключением: злокачественных новообразований с полным ответом в течение как минимум 2 лет до включения в исследование и не требующих другого лечения в течение периода исследования; адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественный веснушчатый невус без признаков рецидива заболевания; адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков рецидива заболевания.
• Известная история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Известна аллергия на любой компонент моноклональных антител.
• Женщины в период беременности или кормления грудью.
• История злоупотребления алкоголем или наркотиками.
• Другие острые или хронические заболевания, психические расстройства или аномальные результаты лабораторных анализов, которые могут привести к следующим последствиям: увеличение риска, связанного с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или вмешательство в интерпретацию результатов исследования и, по усмотрению исследователя, классификация пациент как неправомочный для участия в этом исследовании.