Fáze II klinické studie účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu v kombinaci s fruquintinibem a chidamidem při léčbě neresekovatelného nebo pokročilého mikrosatelitově stabilizovaného (MSS/pMMR) kolorektálního karcinomu s jaterními metastázami

Kritéria pro zařazení:

• Ve věku ≥ 18 let a ≤ 75 let.
• Očekávaná doba přežití ≥ 18 týdnů.
• Diagnóza pMMR potvrzená pomocí PCR pro mikrosatelitní stabilitu (MSS) nebo nízkou mikrosatelitní nestabilitu (MSI-L), nebo imunohistochemicky pro proteiny opravy chybného párování DNA (MMR), včetně exprese proteinů MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2, které nevedou k žádnému proteinu vymazání.
• Subjekty s histologicky a/nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastatickým kolorektálním adenokarcinomem s jaterními metastázami (s výjimkou adenoskvamózního karcinomu smíšeného s jinými patologickými typy).
• Skóre ECOG PS je v rozsahu 0~1.
• Selhání předchozí léčby chemoterapií na bázi fluorouracilu, oxaliplatiny a irinotekanu se zobrazovacími důkazy (jako je CT vyšetření) nebo klinickými důkazy (jako jsou cytologické zprávy o novém ascitu nebo pleurálním výpotku) prokazující progresi onemocnění během léčby nebo po léčbě nebo přerušení léčby kvůli intoleranci toxicity.

• Subjekty s adekvátními funkcemi orgánů a kostní dřeně s laboratorními testovacími hodnotami do 7 dnů před zařazením splňující následující požadavky:

  1. Krevní rutina: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 x 109/l; hladina hemoglobinu (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
  2. Funkce jater: celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × ULN u subjektů bez jaterních metastáz a ALT a AST ≤ 5,0 × ULN u subjektů s jaterními metastázami; sérový albumin ≥ 25 g/l.
  3. Renální funkce: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 x ULN. 4) Pacienti s rutinními výsledky moči vykazujícími protein v moči <2+ nebo rutinním vyšetřením moči prokazujícím protein v moči ≥ 2+ na začátku by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a 24hodinovou kvantifikaci proteinu v moči < 1 g.

  5) Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5×ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN.

Kritéria vyloučení:

• Před vystavením jakékoli anti-PD-1 protilátce, anti-PD-L1 protilátce, HDAC inhibitoru nebo irinotekanu.
• Obdržení jakéhokoli hodnoceného léku během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Souběžná účast v jiné intervenční klinické studii, s výjimkou observační (neintervenční) klinické studie nebo v následné fázi intervenční studie.
• Podávání poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, cílená léčba, nádorová imunoterapie nebo nádorová embolizace) během 3 týdnů před první dávkou.
• Podstoupení radioterapie během 4 týdnů před první dávkou.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii více než 4 týdny před první dávkou s jakýmikoli toxickými reakcemi souvisejícími s radioterapií, jako je radiační pneumonie, radiační hepatitida, radiační enteritida, včetně pouze klinických příznaků, nebo vyžadující léčbu glukokortikoidy.
• Použití imunosupresiv během 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou topických glukokortikoidů ve formě nosního spreje, inhalací nebo jinými cestami nebo fyziologických dávek systémových glukokortikoidů (tj. ne více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných glukokortikoidů).
• Obdržení živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před první dávkou nebo plánování podání během období studie.
• Velký chirurgický výkon (kraniotomie, torakotomie nebo otevřená srdeční operace) nebo nezhojená rána, vřed nebo zlomenina během 4 týdnů před první dávkou.
• Přítomnost toxicity (vyjma alopecie, neklinicky významných a asymptomatických laboratorních abnormalit) z předchozí antineoplastické léčby, která se nezvrátila na ≤ stupeň 1 podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky NCI (CTCAE) verze 5.0 (NCI CTCAE verze 5.0) před první dávkou.
• Známá přítomnost symptomatických metastáz do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidy. Subjekty s předchozí léčbou mozkových metastáz se mohou zúčastnit studie za předpokladu, že mozkové metastázy zůstaly stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; a že neurologické symptomy se podle NCI CTCAE verze 5.0 upravily na ≤ stupeň 1.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. užívání léků zmírňujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) během 2 let před první dávkou. Alternativní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) jsou povoleny. Známá anamnéza primární imunodeficience. U pacientů s pouze pozitivními autoimunitními protilátkami by měla být přítomnost autoimunitních onemocnění potvrzena podle uvážení zkoušejícího.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají aktivní tuberkulózu a dostávají antituberkulózní léčbu nebo podstoupili antituberkulózní léčbu během 1 roku před první dávkou.
• Je známo, že má intersticiální plicní onemocnění vyžadující léčbu steroidními hormony.
• Je známo, že má akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu B (HBsAg pozitivní a HBV DNA ≥ 200 IU/ml nebo ≥ 103 kopií/ml) nebo akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu C (pozitivní HCV protilátky a HCV RNA pozitivní).
• Infikovaný virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 pozitivní protilátky), o kterém je známo, že je infikován syfilis.
• Závažné infekce, které jsou v aktivní fázi nebo jsou v klinické praxi špatně kontrolovány. Závažná infekce, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie během 4 týdnů před první dávkou.
• Významná podvýživa, jako je potřeba intravenózních doplňkových živných roztoků; s výjimkou podvýživy upravené více než 4 týdny před první dávkou.
• Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II-IV New York Heart Association); symptomatické nebo špatně kontrolované arytmie.
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) i při standardní léčbě.
• Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda včetně infarktu myokardu, plicní embolie a nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před zařazením.
• Hluboká žilní trombóza nebo jakýkoli jiný závažný tromboembolismus v anamnéze (implantovatelný IV port nebo trombóza odvozená z katétru nebo trombóza povrchových žil se nepovažuje za „vážnou“ tromboembolii) během 3 měsíců před zařazením.
• Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh třída B nebo závažnější cirhóza.

• Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle v předchozích 6 měsících; peptický vřed v anamnéze, anamnéza střevní obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlá resekce střeva (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva komplikovaná chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, abdominální absces nebo dlouhotrvající termín chronický průjem. Post-intestinální implantace stentu.

  -> 3 řídké stolice denně na začátku, což naznačuje predispozici k onemocnění tlustého střeva nebo tenkého střeva s nekontrolovatelnými příznaky.

• Anamnéza alergie nebo známé intolerance atropin sulfátu nebo loperamidu nebo vhodného antiemetika v kombinaci s FOLFIRI.
• Nekontrolované metabolické poruchy nebo jiná nezhoubná orgánová nebo systémová onemocnění nebo sekundární reakce na rakovinu a mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití.
• Známá anamnéza dědičných poruch sklonu ke krvácení nebo poruch koagulace.
• Jakákoli život ohrožující krvácivá příhoda během předchozích 3 měsíců, včetně nutnosti krevní transfuzní terapie, chirurgické nebo lokální léčby nebo probíhající medikamentózní terapie.
• Vysoké riziko krvácení, jak bylo stanoveno vyšetřovateli: cirhóza se závažnými jícnovými varixy fundu, intermitentní nebo přetrvávající nefatální krvácivé příhody (včetně, ale bez omezení na intermitentní krvavou stolici nebo pozitivní skrytou krev v důsledku primárních střevních lézí, intermitentní hemoptýzu v důsledku plicní metastázy).

Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky) v předchozích 6 měsících.

• Užívání aspirinu (>325 mg/den) nebo jiných NSAID, o nichž je známo, že inhibují funkci krevních destiček po dobu 10 po sobě jdoucích dnů během 10 dnů před první dávkou.
• Léčba perorálními nebo parenterálními antikoagulancii nebo trombolytiky po dobu 10 po sobě jdoucích dnů během 10 dnů před první dávkou. Je však povoleno profylaktické použití antikoagulancií.
• Pleurální tekutina, ascites a perikardiální výpotek s klinickými příznaky nebo vyžadující drenáž, s výjimkou malého množství pleurální tekutiny, malého množství ascitu a malého množství perikardiálního výpotku bez klinických příznaků pouze na zobrazení.
• Anamnéza jiných primárních malignit, s výjimkou: malignit s kompletní odpovědí po dobu alespoň 2 let před zařazením do studie a nevyžadujících žádnou jinou léčbu během období studie; adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo maligní pihovatý névus bez známek recidivy onemocnění; adekvátně léčený karcinom in situ bez známek recidivy onemocnění.
• Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Je známo, že je alergický na jakoukoli složku monoklonální protilátky.
• Ženy v těhotenství nebo v období kojení.
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog.
• Jiná akutní nebo chronická onemocnění, psychiatrické poruchy nebo abnormální hodnoty laboratorních testů, které mohou vést k následujícím výsledkům: zvýšení rizika spojeného s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo narušení interpretace výsledků studie a podle uvážení zkoušejícího klasifikace pacienta jako nezpůsobilého k účasti v této studii.