Eine klinische Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit Fruquintinib und Chidamid bei der Behandlung von inoperablem oder fortgeschrittenem mikrosatellitenstabilisiertem (MSS/pMMR) Darmkrebs mit Lebermetastasen

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre.
• Erwartete Überlebenszeit ≥ 18 Wochen.
• Diagnose von pMMR bestätigt durch PCR für Mikrosatellitenstabilität (MSS) oder geringe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-L) oder durch Immunhistochemie für DNA-Mismatch-Reparaturproteine ​​(MMR), einschließlich MLH1-, MSH2-, MSH6- und PMS2-Proteinexpression, die zu keinem Protein führen Streichung.
• Patienten mit histologisch und/oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem kolorektalem Adenokarzinom mit Lebermetastasen (ausgenommen adenosquamöses Karzinom gemischt mit anderen pathologischen Typen).
• Der ECOG-PS-Score liegt im Bereich von 0 bis 1.
• Versagen einer vorherigen Behandlung mit Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan-basierter Chemotherapie, mit bildgebenden Beweisen (z. B. CT-Scans) oder klinischen Beweisen (z. B. zytologischen Berichten über neuen Aszites oder Pleuraerguss), die ein Fortschreiten der Krankheit während oder nach der Behandlung oder einen Abbruch der Behandlung belegen aufgrund einer Toxizitätsunverträglichkeit.

• Probanden mit ausreichenden Organ- und Knochenmarksfunktionen und Labortestwerten innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung, die die folgenden Anforderungen erfüllen:

  1. Blutuntersuchung: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×109/L; Hämoglobinspiegel (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
  2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen und ALT und AST ≤ 5,0 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; Serumalbumin ≥ 25 g/L.
  3. Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 x ULN. 4) Patienten mit routinemäßigen Urinergebnissen, die Urinprotein <2+ zeigen, oder routinemäßigen Urintests, die Urinprotein ≥ 2+ zu Studienbeginn zeigen, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung und einer 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1 g unterziehen.

  5) Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5×ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber Anti-PD-1-Antikörpern, Anti-PD-L1-Antikörpern, HDAC-Inhibitoren oder Irinotecan.
• Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, außer an einer beobachtenden (nicht-interventionellen) klinischen Studie oder in der Nachbeobachtungsphase einer interventionellen Studie.
• Erhalt der letzten Dosis einer Antitumortherapie (Chemotherapie, gezielte Therapie, Tumorimmuntherapie oder Tumorembolisierung) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis.
• Erhalt einer Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
• Patienten, die mehr als 4 Wochen vor der ersten Dosis eine Strahlentherapie erhalten haben, mit irgendwelchen strahlentherapiebedingten toxischen Reaktionen, wie Strahlenpneumonie, Strahlenhepatitis, Strahlenenteritis, einschließlich nur klinischer Symptome, oder Patienten, die eine Glukokortikoidtherapie benötigen.
• Verwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, ausgenommen topische Glukokortikoide durch Nasenspray, Inhalation oder andere Wege oder physiologische Dosen systemischer Glukokortikoide (d. h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Glukokortikoide).
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder geplanter Erhalt während des Studienzeitraums.
• Größerer chirurgischer Eingriff (Kraniotomie, Thorakotomie oder Operation am offenen Herzen) oder nicht verheilte Wunde, Geschwür oder Bruch innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
• Vorliegen einer Toxizität (ausgenommen Alopezie, nicht klinisch signifikante und asymptomatische Laboranomalien) aus einer früheren antineoplastischen Therapie, die sich vor der ersten Dosis nicht auf ≤ Grad 1 gemäß den NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 (NCI CTCAE Version 5.0) erholt hat.
• Bekanntes Vorliegen symptomatischer ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis. Probanden mit vorheriger Behandlung von Hirnmetastasen können an der Studie teilnehmen, sofern die Hirnmetastasen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang stabil geblieben sind; und dass sich die neurologischen Symptome gemäß NCI CTCAE Version 5.0 auf ≤ Grad 1 erholt haben.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Therapie erfordert (z. B. Einnahme von krankheitslindernden Medikamenten, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Alternative Therapien (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) sind zulässig. Eine bekannte Vorgeschichte einer primären Immunschwäche. Bei Patienten mit ausschließlich positiven Autoimmunantikörpern sollte das Vorliegen von Autoimmunerkrankungen nach Ermessen des Prüfarztes bestätigt werden.
• Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie an aktiver Tuberkulose leiden und die eine Tuberkulosebehandlung erhalten oder innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis eine Tuberkulosebehandlung erhalten haben.
• Es ist bekannt, dass Sie an einer interstitiellen Lungenerkrankung leiden, die eine Steroidhormontherapie erfordert.
• Es ist bekannt, dass Sie an akuter oder chronisch aktiver Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥ 200 IU/ml oder ≥ 103 Kopien/ml) oder an akuter oder chronisch aktiver Hepatitis C (HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA-positiv) leiden.
• Infiziert mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper positiv), bekanntermaßen mit Syphilis infiziert.
• Schwere Infektionen, die sich in der aktiven Phase befinden oder in der klinischen Praxis schlecht kontrolliert werden. Schwere Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung, innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
• Erhebliche Mangelernährung, z. B. die Notwendigkeit einer intravenösen Nahrungsergänzung; mit Ausnahme von Mangelernährung, die mehr als 4 Wochen vor der ersten Dosis behoben wurde.
• Symptomatische Herzinsuffizienz (Klasse II-IV der New York Heart Association); symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmien.
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) auch bei Standardbehandlung.
• Jedes arterielle thromboembolische Ereignis, einschließlich Myokardinfarkt, Lungenembolie und instabile Angina pectoris, innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Eine Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder einer anderen schwerwiegenden Thromboembolie (implantierbarer IV-Port oder katheterbedingte Thrombose oder oberflächliche Venenthrombose gilt nicht als „schwerwiegende“ Thromboembolie) innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
• Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh-Klasse B oder schwerere Zirrhose.

• Eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen und/oder Fisteln in den letzten 6 Monaten; eine Vorgeschichte von Magengeschwüren, eine Vorgeschichte von Darmverschluss (einschließlich unvollständigem Darmverschluss, der eine parenterale Ernährung erfordert), ausgedehnter Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion, die durch chronischen Durchfall erschwert wird), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Bauchabszess oder langwieriger Darmentzündung. Begriff chronischer Durchfall. Postintestinale Stentimplantation.

  -> 3 weiche Stühle pro Tag zu Studienbeginn, was auf eine Veranlagung für Dickdarm- oder Dünndarmerkrankungen mit unkontrollierbaren Symptomen schließen lässt.

• Eine Vorgeschichte von Allergien oder bekannter Unverträglichkeit gegenüber Atropinsulfat oder Loperamid oder dem entsprechenden Antiemetikum in Kombination mit FOLFIRI.
• Unkontrollierte Stoffwechselstörungen oder andere nicht bösartige Organ- oder Systemerkrankungen oder Sekundärreaktionen auf Krebs können zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder einer Unsicherheit bei der Überlebensbewertung führen.
• Eine bekannte Vorgeschichte von angeborenen Störungen der Blutungsneigung oder Gerinnungsstörungen.
• Jedes lebensbedrohliche Blutungsereignis innerhalb der letzten 3 Monate, einschließlich der Notwendigkeit einer Bluttransfusionstherapie, einer chirurgischen oder lokalen Behandlung oder einer laufenden medikamentösen Therapie.
• Ein hohes Blutungsrisiko, wie von den Forschern festgestellt: Leberzirrhose mit schweren ösophagogastrischen Fundusvarizen, intermittierende oder anhaltende, nicht tödliche Blutungsereignisse (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, intermittierende blutige Stühle oder positives okkultes Blut aufgrund primärer Darmläsionen, intermittierende Hämoptyse aufgrund von Lungenkrebs Metastasen).

Zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke) in den letzten 6 Monaten.

• Verwendung von Aspirin (>325 mg/Tag) oder anderen NSAIDs, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen, an 10 aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis.
• Behandlung mit oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika an 10 aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis. Der prophylaktische Einsatz von Antikoagulanzien ist jedoch erlaubt.
• Pleuraflüssigkeit, Aszites und Perikarderguss mit klinischen Symptomen oder Notwendigkeit einer Drainage, mit Ausnahme kleiner Mengen Pleuraflüssigkeit, kleiner Mengen Aszites und kleiner Mengen Perikarderguss ohne klinische Symptome, nur auf der Bildgebung.
• Eine Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Erkrankungen, außer: bösartige Erkrankungen, die seit mindestens 2 Jahren vor der Einschreibung vollständig angesprochen haben und während des Studienzeitraums keine andere Behandlung erforderten; angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder bösartiger sommersprossiger Nävus ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit; adäquat behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.
• Eine bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen.
• Es ist bekannt, dass es gegen einen monoklonalen Antikörperbestandteil allergisch ist.
• Weibliche Probanden in der Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Andere akute oder chronische Krankheiten, psychiatrische Störungen oder abnormale Labortestwerte, die zu folgenden Ergebnissen führen können: Erhöhung des mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundenen Risikos oder Beeinträchtigung der Interpretation der Studienergebnisse und, nach Ermessen des Prüfers, der Klassifizierung Der Patient ist für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet.