Vaiheen II kliininen tutkimus tislelitsumabin tehosta ja turvallisuudesta yhdessä frukvintinibin ja chidamidin kanssa hoidettaessa ei-leikkauskelpoista tai pitkälle edennyttä mikrosatelliittistabiloitua (MSS/pMMR) paksusuolen syöpää, johon liittyy maksametastaaseja

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta vanha ja ≤ 75 vuotta vanha.
• Odotettu eloonjäämisaika ≥ 18 viikkoa.
• pMMR-diagnoosi, joka on vahvistettu PCR:llä mikrosatelliitin stabiiliudelle (MSS) tai alhaiselle mikrosatelliitin epästabiiliudelle (MSI-L) tai immunohistokemialla DNA-epäsopivuuskorjausproteiineille (MMR), mukaan lukien MLH1-, MSH2-, MSH6- ja PMS2-proteiinin ilmentyminen, mikä ei johda proteiinin ilmentymiseen poisto.
• Koehenkilöt, joilla on histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt ei-leikkattava tai metastaattinen kolorektaalinen adenokarsinooma, johon liittyy maksaetäpesäkkeitä (lukuun ottamatta adenosquamous-karsinoomaa, joka on sekoitettu muihin patologisiin tyyppeihin).
• ECOG PS -pisteet ovat välillä 0-1.
• Epäonnistunut aikaisempi fluorourasiili-, oksaliplatiini- ja irinotekaanipohjainen kemoterapiahoito, jossa on kuvantamista (kuten TT-skannauksia) tai kliinisiä todisteita (kuten sytologisia raportteja uudesta askitesista tai pleuraeffuusiota), jotka osoittavat taudin etenemisen hoidon aikana tai sen jälkeen tai hoidon lopettamisesta. toksisuus-intoleranssin vuoksi.

• Koehenkilöt, joilla on riittävät elin- ja luuydintoiminnot ja laboratoriotestiarvot 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista ja jotka täyttävät seuraavat vaatimukset:

  1. Verirutiini: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 100 × 109/l; hemoglobiinitaso (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
  2. Maksan toiminta: seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 × ULN potilailla, joilla ei ole maksaetästaaseja, ja ALAT ja ASAT ≤ 5,0 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja; seerumin albumiini ≥ 25 g/l.
  3. Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 x ULN. 4) Potilaiden, joiden rutiininomaiset virtsatulokset osoittavat virtsan proteiinia < 2+, tai rutiinivirtsakokeet, joissa virtsan proteiinia on ≥ 2+ lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys ja 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi < 1 g.

  5) Koagulaatiotoiminto: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi altistus mille tahansa anti-PD-1-vasta-aineelle, anti-PD-L1-vasta-aineelle, HDAC-estäjälle tai irinotekaanille.
• Minkä tahansa tutkimuslääkkeen saaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Samanaikainen osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen, paitsi havainnoivaan (ei-interventiotutkimukseen) tai interventiotutkimuksen seurantavaiheeseen.
• Viimeinen antituumorihoitoannos (kemoterapia, kohdennettu hoito, kasvainimmunoterapia tai tuumoriembolisaatio) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Saat sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa yli 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta ja joilla on sädehoitoon liittyviä toksisia reaktioita, kuten sädekeuhkokuume, säteilyhepatiitti, säteilysuolitulehdus, mukaan lukien vain kliiniset oireet, tai jotka tarvitsevat glukokortikoidihoitoa.
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö 4 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta paikallisia glukokortikoideja nenäsumutteena, inhalaatiolla tai muilla tavoilla tai fysiologisia annoksia systeemisiä glukokortikoideja (eli enintään 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia muita glukokortikoideja).
• Elävän heikennetyn rokotteen saaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai aiot saada tutkimusjakson aikana.
• Suuri kirurginen toimenpide (kraniotomia, torakotomia tai avoin sydänleikkaus) tai parantumaton haava, haavauma tai murtuma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Toksisuus (lukuun ottamatta hiustenlähtöä, ei-kliinisesti merkitseviä ja oireettomia laboratorioarvojen poikkeavuuksia) aikaisemmasta antineoplastisesta hoidosta, joka ei ole toipunut ≤ asteeseen 1 NCI:n yleisten haittatapahtumien terminologian kriteerien (CTCAE) versio 5.0 (NCI CTCAE versio 5.0) mukaan ennen ensimmäistä annosta.
• Tunnettu oireenmukainen keskushermoston etäpesäke ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua tutkimukseen edellyttäen, että aivometastaasit ovat pysyneet vakaina vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; ja että neurologiset oireet ovat toipuneet ≤ asteeseen 1 NCI CTCAE versiolla 5.0.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (esim. sairautta lievittävien lääkkeiden, kortikosteroidien tai immunosuppressanttien käyttöä) 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Vaihtoehtoiset hoidot (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologiset kortikosteroidit lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ovat sallittuja. Tunnettu primaarinen immuunipuutos. Jos potilaalla on vain positiivisia autoimmuunivasta-aineita, autoimmuunisairauksien esiintyminen tulee vahvistaa tutkijan harkinnan mukaan.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen tuberkuloosi ja jotka saavat tuberkuloosilääkitystä tai ovat saaneet tuberkuloosilääkitystä 1 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Tiedetään, että hänellä on interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaatii steroidihormonihoitoa.
• Tiedetään olevan akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja HBV DNA ≥ 200 IU/ml tai ≥ 103 kopiota/ml) tai akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti C (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-positiivinen).
• Infektoitunut ihmisen immuunikatoviruksella (HIV) (HIV 1/2 -vasta-ainepositiivinen), jonka tiedetään saaneen kuppatartunnan.
• Vaikeat infektiot, jotka ovat aktiivisessa vaiheessa tai huonosti hallinnassa kliinisessä käytännössä. Vakava infektio, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi, 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Merkittävä aliravitsemus, kuten suonensisäisten lisäravinneliuosten tarve; lukuun ottamatta aliravitsemusta, joka on korjattu yli 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.
• Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka II-IV); oireenmukaiset tai huonosti hallitut rytmihäiriöt.
• Hallitsematon valtimoverenpaine (systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg) jopa vakiohoidolla.
• Kaikki valtimotromboemboliset tapahtumat, mukaan lukien sydäninfarkti, keuhkoembolia ja epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Syvä laskimotromboosi tai mikä tahansa muu vakava tromboembolia (implantoitava IV-portti tai katetriperäinen tromboosi tai pintalaskimotromboosia ei pidetä "vakavana" tromboemboliana) kolmen kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Maksaenkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai Child-Pugh-luokka B tai vaikeampi kirroosi.

• Sinulla on ollut maha-suolikanavan perforaatio ja/tai fisteli viimeisten 6 kuukauden aikana; sinulla on ollut peptinen haava, aiemmin ollut suolitukos (mukaan lukien epätäydellinen suolitukos, joka vaatii parenteraalista ravintoa), laaja suolen resektio (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio, jota krooninen ripuli komplisoi), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, vatsan paise tai pitkäkestoinen pitkäaikainen krooninen ripuli. Suoliston jälkeinen stentin istutus.

  -> 3 löysää ulostetta päivässä lähtötilanteessa, mikä viittaa alttiuteen paksusuolen tai ohutsuolen sairauteen, jolla on hallitsemattomia oireita.

• Aiempi allergia tai tunnettu intoleranssi atropiinisulfaatille tai loperamidille tai sopivalle antiemeetille yhdessä FOLFIRI:n kanssa.
• Hallitsemattomat aineenvaihduntahäiriöt tai muut ei-pahanlaatuiset elinten tai systeemiset sairaudet tai toissijaiset reaktiot syöpään ja voivat johtaa suurempaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai epävarmuuteen eloonjäämisarvioinnissa.
• Tunnettu perinnöllinen verenvuototaipumushäiriö tai hyytymishäiriö.
• Kaikki hengenvaaralliset verenvuototapahtumat edellisten 3 kuukauden aikana, mukaan lukien verensiirtohoidon, kirurgisen tai paikallisen hoidon tarve tai meneillään oleva lääkehoito.
• Tutkijoiden määrittämä korkea verenvuotoriski: kirroosi, johon liittyy vaikeita ruokatorven mahapohjan suonikohjuja, ajoittaiset tai jatkuvat ei-kuolemaan johtavat verenvuototapahtumat (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, ajoittaiset veriset ulosteet tai positiivinen piilevä veri primaarisista suolistovaurioista, ajoittainen keuhkoputkien aiheuttama hemoptysis metastaasit).

Aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus) viimeisen 6 kuukauden aikana.

• Aspiriinin (> 325 mg/vrk) tai muiden tulehduskipulääkkeiden, joiden tiedetään estävän verihiutaleiden toimintaa, käyttö 10 peräkkäisenä päivänä 10 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta.
• Hoito oraalisilla tai parenteraalisilla antikoagulantteilla tai trombolyyttisilla aineilla 10 peräkkäisenä päivänä 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Antikoagulanttien profylaktinen käyttö on kuitenkin sallittua.
• Keuhkopussin neste, askites ja sydänpussin effuusio, jolla on kliinisiä oireita tai jotka vaativat tyhjennystä, lukuun ottamatta pieniä määriä keuhkopussin nestettä, pieniä määriä askitesta ja pieniä määriä sydänpussin nestettä ilman kliinisiä oireita vain kuvantamisessa.
• Anamneesi muita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia, lukuun ottamatta: pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on ollut täydellinen vaste vähintään 2 vuoden ajan ennen ilmoittautumista ja jotka eivät vaadi muuta hoitoa tutkimusjakson aikana; asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai pahanlaatuinen pisamiainen nevus ilman merkkejä taudin uusiutumisesta; riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudin uusiutumisesta.
• Tunnettu allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.
• Tiedetään olevan allerginen mille tahansa monoklonaaliselle vasta-ainekomponentille.
• Naishenkilöt raskauden tai imetyksen aikana.
• Alkoholin tai huumeiden väärinkäytön historia.
• Muut akuutit tai krooniset sairaudet, psykiatriset häiriöt tai poikkeavat laboratorioarvot, jotka voivat johtaa seuraaviin tuloksiin: tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvän riskin lisääminen tai tutkimustulosten tulkinnan häiriintyminen ja tutkijan harkinnan mukaan luokittelu potilas ei kelpaa osallistumaan tähän tutkimukseen.