Un estudio clínico de fase II sobre la eficacia y seguridad de tislelizumab combinado con fruquintinib y chidamida en el tratamiento del cáncer colorrectal irresecable o estabilizado por microsatélites avanzado (MSS/pMMR) con metástasis hepáticas

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años.
• Tiempo de supervivencia esperado ≥ 18 semanas.
• Diagnóstico de pMMR confirmado por PCR para estabilidad de microsatélites (MSS) o baja inestabilidad de microsatélites (MSI-L), o por inmunohistoquímica para proteínas de reparación de errores de coincidencia de ADN (MMR), incluida la expresión de proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, que no producen proteína. supresión.
• Sujetos con adenocarcinoma colorrectal metastásico o irresecable localmente avanzado confirmado histológicamente y/o citológicamente con metástasis hepática (excluyendo el carcinoma adenoescamoso mezclado con otros tipos patológicos).
• La puntuación ECOG PS está en el rango de 0 a 1.
• Fracaso del tratamiento previo con quimioterapia basada en fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán, con evidencia de imágenes (como tomografías computarizadas) o evidencia clínica (como informes citológicos de nueva ascitis o derrame pleural) que demuestren la progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento, o la interrupción del tratamiento. debido a la intolerancia a la toxicidad.

• Sujetos que tengan funciones adecuadas de órganos y médula ósea con valores de pruebas de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la inscripción que cumplan con los siguientes requisitos, de la siguiente manera:

  1. Rutina de sangre: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L; nivel de hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
  2. Función hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × LSN en sujetos sin metástasis hepáticas, y ALT y AST ≤ 5,0 × LSN en sujetos con metástasis hepáticas; albúmina sérica ≥ 25 g/L.
  3. Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 x LSN. 4) Los pacientes con resultados de orina de rutina que muestren proteína en orina <2+ o pruebas de orina de rutina que muestren proteína en orina ≥ 2+ al inicio del estudio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y a una cuantificación de proteína en orina de 24 horas < 1 g.

  5) Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-L1, inhibidor de HDAC o irinotecán.
• Recibir cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participación concurrente en otro estudio clínico intervencionista, excepto en un estudio clínico observacional (no intervencionista) o en la fase de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Recibir la última dosis de terapia antitumoral (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia tumoral o embolización tumoral) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis.
• Recibir radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia más de 4 semanas antes de la primera dosis con alguna reacción tóxica relacionada con la radioterapia, como neumonía por radiación, hepatitis por radiación, enteritis por radiación, incluidos síntomas clínicos únicamente, o que requieran terapia con glucocorticoides.
• Uso de medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, excluyendo glucocorticoides tópicos mediante aerosol nasal, inhalación u otras vías o dosis fisiológicas de glucocorticoides sistémicos (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides).
• Recibir vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o planear recibirla durante el período del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (craneotomía, toracotomía o cirugía a corazón abierto) o herida, úlcera o fractura no cicatrizada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
• Presencia de toxicidad (excluyendo alopecia, anomalías de laboratorio asintomáticas y no clínicamente significativas) de una terapia antineoplásica previa que no se recuperó a ≤ grado 1 según los criterios de terminología común del NCI para eventos adversos (CTCAE) Versión 5.0 (NCI CTCAE Versión 5.0) antes de la primera dosis.
• Presencia conocida de metástasis sintomáticas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con tratamiento previo para metástasis cerebrales pueden participar en el estudio siempre que las metástasis cerebrales hayan permanecido estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; y que los síntomas neurológicos se hayan recuperado a ≤ grado 1 según NCI CTCAE versión 5.0.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia sistémica (p. ej., uso de medicamentos para aliviar la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis. Se permiten terapias alternativas (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria). Una historia conocida de inmunodeficiencia primaria. Para pacientes con anticuerpos autoinmunes positivos únicamente, la presencia de enfermedades autoinmunes debe confirmarse a discreción del investigador.
• Pacientes que se sabe que tienen tuberculosis activa y que están recibiendo tratamiento antituberculoso o han recibido tratamiento antituberculoso dentro del año anterior a la primera dosis.
• Se sabe que tiene enfermedad pulmonar intersticial que requiere terapia con hormonas esteroides.
• Se sabe que tiene hepatitis B activa aguda o crónica (HBsAg positivo y ADN del VHB ≥ 200 UI/mL o ≥ 103 copias/mL) o hepatitis C activa aguda o crónica (anticuerpos del VHC positivos y ARN del VHC positivo).
• Infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos), que se sabe que está infectado con sífilis.
• Infecciones graves que se encuentran en fase activa o mal controladas en la práctica clínica. Infección grave, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
• Desnutrición significativa, como la necesidad de soluciones nutritivas suplementarias por vía intravenosa; excepto desnutrición corregida más de 4 semanas antes de la primera dosis.
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la New York Heart Association); Arritmias sintomáticas o mal controladas.
• Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) incluso con el tratamiento estándar.
• Cualquier evento tromboembólico arterial, incluido infarto de miocardio, embolia pulmonar y angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda o cualquier otro tromboembolismo grave (trombosis derivada de catéter o puerto intravenoso implantable, o trombosis venosa superficial no se considera tromboembolismo "grave") dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
• Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis de clase B de Child-Pugh o más grave.

• Antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal en los 6 meses anteriores; antecedentes de úlcera péptica, antecedentes de obstrucción intestinal (incluida obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado complicada con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, absceso abdominal o larga duración. término diarrea crónica. Postimplantación de stent intestinal.

  -> 3 deposiciones blandas al día al inicio del estudio, lo que sugiere una predisposición a enfermedades del colon o del intestino delgado con síntomas incontrolables.

• Antecedentes de alergia o intolerancia conocida al sulfato de atropina o loperamida o al antiemético apropiado en combinación con FOLFIRI.
• Trastornos metabólicos no controlados u otros órganos no malignos o enfermedades sistémicas o reacciones secundarias al cáncer y pueden conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia.
• Antecedentes conocidos de trastornos hereditarios de tendencia hemorrágica o trastornos de la coagulación.
• Cualquier evento hemorrágico que ponga en peligro la vida dentro de los 3 meses anteriores, incluida la necesidad de terapia de transfusión de sangre, tratamiento quirúrgico o local o terapia farmacológica continua.
• Un alto riesgo de hemorragia según lo determinado por los investigadores: cirrosis con várices fúndicas esofagogástricas graves, eventos hemorrágicos no mortales intermitentes o persistentes (incluidos, entre otros, heces con sangre intermitente o sangre oculta positiva debido a lesiones intestinales primarias, hemoptisis intermitente debido a enfermedad pulmonar). metástasis).

Accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio) en los 6 meses anteriores.

• Uso de aspirina (>325 mg/día) u otros AINE que se sabe que inhiben la función plaquetaria durante 10 días consecutivos dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis.
• Tratamiento con anticoagulantes o trombolíticos orales o parenterales durante 10 días consecutivos dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis. Sin embargo, se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.
• Líquido pleural, ascitis y derrame pericárdico con síntomas clínicos o que requieren drenaje, excepto pequeñas cantidades de líquido pleural, pequeñas cantidades de ascitis y pequeñas cantidades de derrame pericárdico sin síntomas clínicos únicamente en las imágenes.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas primarias, excepto: neoplasias malignas en respuesta completa durante al menos 2 años antes de la inscripción y que no requieran otro tratamiento durante el período del estudio; cáncer de piel no melanoma o nevo pecoso maligno tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia de la enfermedad; Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
• Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
• Se sabe que es alérgico a cualquier componente de anticuerpo monoclonal.
• Sujetos femeninos en periodo de embarazo o lactancia.
• Antecedentes de abuso de alcohol o drogas.
• Otras enfermedades agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o valores anormales de las pruebas de laboratorio que pueden dar lugar a los siguientes resultados: aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a discreción del investigador, clasificar el paciente como no elegible para participar en este estudio.