全身PET/CTでLEAP2の糖代謝を調べる (LEAP2-PET/CT)

食欲とグルコース代謝の調節には、複雑かつ部分的には不明なメカニズムが関与しています。しかし、胃ホルモンのグレリンが中枢神経系を介して食欲を増加させ、さまざまな臓器や組織を介して血漿グルコースレベルを上昇させることは十分に確立されています。 グレリンの役割は、神経性食欲不振や肥満など、食欲制御が調節不能な疾患や症状において研究されてきましたが、グレリン受容体シグナル伝達の全体像は依然として不明です。 肥満管理のための医学療法の最近の進歩にも関わらず、肥満手術は重度の肥満および関連する合併症に対する最も効果的な治療法です。 最もよく行われている肥満治療処置による体重減少と有益な代謝効果は、主に手術後の食欲を調節する腸内ホルモンの変化に依存しています。 我々は以前、2型糖尿病の有無にかかわらず肥満患者における肥満外科手術ルーアンワイ胃バイパス（RYGB）後の小腸における腸内分泌細胞の分子表現型を調べた。 トランスクリプトミクスを通じて、天然に存在するヒトペプチドである肝臓に富む抗菌ペプチド 2 (LEAP2) をコードする遺伝子が、ベースラインの発現と比較して大幅に上方制御されていることを発見しました。 LEAP2 は、マウスのグレリン誘導性食物摂取に対抗するグレリン受容体の競合アンタゴニスト/逆アゴニストであり、LEAP2 は、グレリン受容体を介して起こる食欲と糖代謝の変化の理解に貢献する可能性があります。 最近の研究では、グレリン受容体拮抗作用と LEAP2 の注入により、プラセボと比較して、健康で痩せた個人と肥満のある個人の両方において、食後の耐糖能が改善され、自由な食物摂取が減少することがわかりました。 しかし、グレリン受容体拮抗作用中の食前および食後のグルコース反応の低下に関与するメカニズムは依然として不明である。

陽電子放射断層撮影法 (PET) は、放射性標識されたトレーサーを使用して灌流や代謝などの生理機能を視覚化する機能イメージング技術です。 放射性同位体が崩壊すると陽電子が放出され、陽電子は組織内を数ミリメートル進んで電子と衝突し、2 つの粒子は消滅し、2 つの光子が反対方向に放出されます。 光子は検出器に衝突して記録され、検出されたデータは画像に変換されます。 本研究では、最も頻繁に使用される PET トレーサーであるグルコース類似体である 18F-フルオロ-デオキシ-グルコース (FDG) を使用します。 FDG の分子構造はグルコースの分子構造に非常に類似しているため、トレーサーはグルコース代謝の適切な代表となることが期待されています。 現在、PET はコンピューター断層撮影 (CT) と組み合わされて、スキャンの解剖学的基礎を形成しています。 CT スキャンでは、X 線を使用して体のさまざまな組織や器官の詳細な断面画像を作成します。 従来の PET システムは通常 20 ～ 25 cm の軸方向視野 (FOV) を持ち、主に癌、感染症、炎症性疾患を検査するためのツールとして使用されます。 2021 年、Siemens Vision Quadra 全身 PET-CT スキャナー (Quadra) が、ヨーロッパ初のこの種のスキャナーの 1 つとしてコペンハーゲン大学病院 (Rigshospitalet) に設置されました。 Quadra は 106 cm の長い軸方向 FOV を備えているため、ベッドの 1 つの位置だけで、脳を含むすべての主要な臓器から動的データを取得できます。 Quadra は、以前の PET-CT スキャナーよりも最大 40 倍高い感度を備えており、さらに、画質を劣化させることなく、スキャンをより高速に実行したり、より低い放射線量で実行したりできます。 長い FOV により、すべての臓器でのトレーサー取り込みを同時に定量化できます。これは、これまでは不可能であった、異なる臓器系 (腸脳軸など) 間の相互作用を視覚化できることを意味します。 さらに、全身 PET は時間分解能が高いため、すべての PET トレーサーを使用して臓器灌流を定量化することができます。 最後に、感度の向上により、臓器の灌流と代謝におけるわずかな変化さえも検出できるようになります。

私たちの全体的な目的は、革新的な全身 PET-CT ベースの技術を使用して、ヒトのグルコース代謝に対する天然に存在するグレリン受容体アンタゴニストの影響を調査することです。 この研究では、外因性 LEAP2 の効果 (vs. プラセボ）を動的な FDG 取り込みに適用し、それによって取り込み速度とグルコースの体内分布を調べることで、グレリン システムとそのグルコース代謝との相互作用についてのより深い理解を得ることができます。 さらに、このプロジェクトは、今後の研究プロジェクトで使用できる、肥満者における参照 FDG 全身 PET データを生成します。

この研究は、無作為化プラセボ対照単盲検クロスオーバー研究であり、参加者ごとにLEAP2とプラセボをそれぞれ静脈内（i.v.）注入する2日間の実験からなる。 実験日には、参加者は全身 PET/CT スキャンを受け、その後、静脈内注射が行われます。 FDGの管理。 動的な FDG の取り込みと分布の PET/CT 測定は、FDG の投与後 70 分間記録されます。 低線量CTと自社開発の深層学習アルゴリズムを組み合わせて減衰補正を行う。 肥満のある 9 人が含まれます。

グレリンはグルコースの血漿レベルを増加させる(19)ので、我々は、グレリン受容体アンタゴニストは、プラセボ(生理食塩水)と比較して、全身PET/CTスキャンで評価された対象臓器におけるグルコース代謝率(MRglu)を増加させるだろうと仮説を立てる。肥満の人。