LEAP2:n glukoosiaineenvaihdunnan tutkiminen koko kehon PET/CT:llä (LEAP2-PET/CT)

Ruokahalun ja glukoosiaineenvaihdunnan säätelyyn liittyy monimutkaisia ​​ja osittain tuntemattomia mekanismeja; on kuitenkin vakiintunutta, että mahahormoni greliini lisää ruokahalua keskushermoston kautta ja lisää plasman glukoositasoja eri elinten ja kudosten kautta. Greliinin roolia on tutkittu sairauksissa ja tiloissa, joissa ruokahalun hallinta on epäsäännöllistä, kuten anoreksia nervosa ja liikalihavuus, mutta koko kuva greliinireseptorin signaloinnista on edelleen epäselvä. Huolimatta liikalihavuuden hallinnan lääketieteellisten hoitojen viimeaikaisista edistysaskeleista, bariatrinen kirurgia on tehokkain hoito vaikean lihavuuden ja siihen liittyvien komplikaatioiden hoidossa. Eniten käytettyjen bariatristen toimenpiteiden painoa alentavat ja suotuisat aineenvaihduntavaikutukset perustuvat pääasiassa ruokahalua säätelevien suoliston hormonien muutoksiin leikkauksen jälkeen. Olemme aiemmin tutkineet ohutsuolessa olevien enteroendokriinisten solujen molekyylifenotyyppiä Bariatrisen kirurgisen toimenpiteen Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkauksen (RYGB) jälkeen henkilöillä, joilla on liikalihavuus tyypin 2 diabeteksen kanssa ja ilman. Transkriptomiikan avulla havaitsimme, että maksalla rikastettua antimikrobista peptidiä 2 (LEAP2), luonnossa esiintyvää ihmisen peptidiä, koodaava geeni oli merkittävästi lisääntynyt verrattuna lähtötilan ilmentymiseen. LEAP2 on kilpaileva greliinireseptorin antagonisti/käänteisagonisti, joka estää greliinin aiheuttaman ravinnon saannin hiirillä, ja LEAP2 voi auttaa ymmärtämään ruokahalua ja greliiniresepton läpi kulkevia glukoaineenvaihdunnan muutoksia. Viimeaikaisissa tutkimuksissa olemme havainneet, että LEAP2:n greliinireseptorin antagonismi/infuusio parantaa aterian jälkeistä glukoositoleranssia ja vähentää ad libitum -ravinnon saantia sekä terveillä, laihoilla että lihavilla yksilöillä lumelääkkeeseen verrattuna. Kuitenkin mekanismit, jotka liittyvät aleneviin preprandiaalisiin ja aterianjälkeisiin glukoosivasteisiin greliinireseptoriantagonismin aikana, ovat edelleen epäselviä.

Positroniemissiotomografia (PET) on toiminnallinen kuvantamistekniikka, joka käyttää radioaktiivisesti leimattuja merkkiaineita visualisoimaan fysiologiaa, mukaan lukien perfuusio ja aineenvaihdunta. Kun radioaktiivinen isotooppi hajoaa, se emittoi positronia, joka kulkee muutaman millimetrin kudoksessa ja törmää elektroniin, kaksi hiukkasta tuhoutuvat ja kaksi fotonia säteilee vastakkaisiin suuntiin. Fotonit osuvat ilmaisimiin ja rekisteröidään siten, ja havaitut tiedot voidaan muuntaa kuviksi. Tässä tutkimuksessa käytämme eniten käytettyä PET-merkkiainetta 18F-fluori-deoksiglukoosia (FDG), joka on glukoosianalogi. FDG:n molekyylirakenne on hyvin samanlainen kuin glukoosin, ja sen vuoksi merkkiaineen odotetaan edustavan sopivaa glukoosin aineenvaihduntaa. Nykyään PET yhdistetään tietokonetomografiaan (CT) muodostamaan anatomisen perustan skannaukselle. CT-skannaukset käyttävät röntgensäteitä yksityiskohtaisten poikkileikkauskuvien luomiseen kehon eri kudoksista ja elimistä. Perinteisissä PET-järjestelmissä on tyypillisesti 20-25 cm aksiaalinen näkökenttä (FOV) ja niitä käytetään ensisijaisesti syöpien, infektioiden ja tulehdussairauksien tutkimisessa. Vuonna 2021 Kööpenhaminan yliopistolliseen sairaalaan (Rigshospitalet) asennettiin Siemens Vision Quadra koko kehon PET-CT-skanneri (Quadra) yhtenä ensimmäisistä laatuaan Euroopassa. Quadran pitkä aksiaalinen FOV on 106 cm ja se voi siten hankkia dynaamisia tietoja kaikista tärkeimmistä elimistä, mukaan lukien aivot, vain yhdessä sänky-asennossa. Quadrassa on jopa 40 kertaa suurempi herkkyys kuin aiemmissa PET-CT-skannereissa, ja lisäksi skannaukset voidaan tehdä paljon nopeammin ja/tai pienemmillä säteilyannoksilla ilman kuvanlaadun heikkenemistä. Pitkä FOV mahdollistaa merkkiaineen oton kvantifioinnin kaikissa elimissä samanaikaisesti, mikä tarkoittaa, että eri elinjärjestelmien (esim. suoli-aivo-akselin) välinen vuorovaikutus voidaan nyt visualisoida, mikä ei ole ollut mahdollista aiemmin. Lisäksi koko kehon PET:n korkean ajallisen erottelukyvyn ansiosta on mahdollista kvantifioida elinten perfuusio kaikilla PET-merkkiaineilla. Lopuksi, lisääntynyt herkkyys mahdollistaa pientenkin muutosten havaitsemisen elimen perfuusiossa ja aineenvaihdunnassa.

Yleistavoitteemme on tutkia luonnollisesti esiintyvän greliinireseptorin antagonistin vaikutuksia ihmisen glukoosiaineenvaihduntaan käyttämällä innovatiivisia koko kehon PET-CT-pohjaisia ​​tekniikoita. Tutkimuksessa tutkitaan eksogeenisen LEAP2:n vaikutusta (vs. plasebo) dynaamiseen FDG:n ottoa ja siten tutkia glukoosin ottonopeutta ja biologista jakautumista saadakseen syvemmän ymmärryksen greliinijärjestelmästä ja sen vuorovaikutuksesta glukoosin aineenvaihdunnan kanssa. Lisäksi hankkeessa tuotetaan liikalihavien henkilöiden FDG-kokokehon PET-viitetietoja, joita voidaan käyttää tulevissa tutkimusprojekteissa.

Tutkimus on satunnaistettu, lumekontrolloitu, kertasokkoutettu risteytystutkimus, joka käsittää kaksi kokeellista päivää kullekin osallistujalle LEAP2:n laskimonsisäisellä (i.v.) infuusiolla ja lumelääkeellä, vastaavasti. Kokeilupäivinä osallistujille tehdään koko kehon PET/CT-skannaus, jota edeltää i.v. FDG:n anto. Dynaamisen FDG:n oton ja jakautumisen PET/CT-mittaukset tallennetaan 70 minuutin ajan FDG:n annon jälkeen. Vaimennuksen korjaamiseen käytetään pieniannoksista TT:tä yhdistettynä yrityksen sisäiseen syväoppimisalgoritmiin. Mukana on yhdeksän lihavaa henkilöä.

Greliini nostaa plasman glukoositasoja (19), ja siksi oletamme, että greliinireseptorin antagonisti lisää glukoosin (MRglu) aineenvaihduntaa kiinnostavissa elimissä, jotka on arvioitu koko kehon PET/CT-skannauksilla verrattuna lumelääkkeeseen (suolaliuos) lihavia henkilöitä.