Undersøgelse af glukosemetabolisme af LEAP2 med total-body PET/CT (LEAP2-PET/CT)

Regulering af appetit og glukosemetabolisme involverer komplekse og delvist ukendte mekanismer; det er dog veletableret, at mavehormonet ghrelin øger appetitten gennem centralnervesystemet og øger plasmaglukoseniveauet gennem forskellige organer og væv. Ghrelins rolle er blevet undersøgt i sygdomme og tilstande med dysreguleret appetitkontrol, såsom anorexia nervosa og fedme, men det fulde billede af ghrelinreceptorsignalering forbliver uklart. På trods af de seneste fremskridt inden for medicinske behandlinger til behandling af fedme, er fedmekirurgi den mest effektive behandling for svær fedme og relaterede komplikationer. De vægtreducerende og gavnlige metaboliske virkninger af de mest anvendte bariatriske procedurer afhænger hovedsageligt af ændringer i appetitregulerende tarmhormoner efter operationen. Vi har tidligere undersøgt den molekylære fænotype af enteroendokrine celler i tyndtarmen efter den bariatriske kirurgiske procedure Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) hos personer med fedme med og uden type 2-diabetes. Gennem transkriptomik opdagede vi, at genet, der koder for leverberiget antimikrobielt peptid 2 (LEAP2), et naturligt forekommende humant peptid, var signifikant opreguleret sammenlignet med baseline-ekspression. LEAP2 er en kompetitiv antagonist/invers agonist af ghrelin-receptoren, der modvirker ghrelin-induceret fødeindtagelse hos mus, og LEAP2 kan bidrage til vores forståelse af appetit og gluco-metaboliske ændringer, der går gennem ghrelin-receptoren. I nyere undersøgelser har vi fundet ud af, at ghrelin-receptorantagonisme/infusion af LEAP2 forbedrer postprandial glukosetolerance og reducerer ad libitum fødeindtagelse hos både raske, magre individer og personer med fedme sammenlignet med placebo. Mekanismerne involveret i reducerede præprandiale og postprandiale glucoseresponser under ghrelinreceptorantagonisme forbliver dog uklare.

Positron-emissionstomografi (PET) er en funktionel billeddannelsesteknik, der bruger radioaktivt mærkede sporstoffer til at visualisere fysiologi, herunder perfusion og metabolisme. Når den radioaktive isotop undergår henfald, udsender den en positron, som bevæger sig et par millimeter i vævet og kolliderer med en elektron, de to partikler tilintetgøres, og to fotoner udsendes i modsatte retninger. Fotonerne rammer detektorer og bliver dermed registreret, og de detekterede data kan derefter omdannes til billeder. I nærværende undersøgelse vil vi bruge den hyppigst anvendte PET-sporstof 18F-fluor-deoxy-glucose (FDG), som er en glukose-analog. Den molekylære struktur af FDG minder meget om glucose, og sporstoffet forventes derfor at være en passende repræsentant for glucosemetabolisme. I dag kombineres PET med computertomografi (CT) for at danne et anatomisk fundament for scanningen. CT-scanninger bruger røntgenstråler til at skabe detaljerede tværsnitsbilleder af kroppens forskellige væv og organer. Konventionelle PET-systemer har typisk et aksialt synsfelt på 20-25 cm (FOV), og de bruges primært som et værktøj til at undersøge kræft, infektion og inflammatoriske sygdomme. I 2021 blev en Siemens Vision Quadra total-body PET-CT-scanner (Quadra) installeret på Københavns Universitetshospital (Rigshospitalet) som en af ​​de første af sin slags i Europa. Quadra'en har en lang aksial FOV på 106 cm, og den kan således indsamle dynamiske data fra alle større organer, inklusive hjernen, i kun én sengeposition. Quadraen har op til 40 gange højere følsomhed end tidligere PET-CT-scannere, og yderligere kan scanninger udføres meget hurtigere og/eller med lavere strålingsdoser uden forringelse af billedkvaliteten. Den lange FOV muliggør kvantificering af sporstofoptagelse i alle organer samtidigt, hvilket betyder, at samspillet mellem forskellige organsystemer (f.eks. tarm-hjerne-aksen) nu kan visualiseres, hvilket ikke har været muligt før. På grund af den høje tidsmæssige opløsning af PET i hele kroppen er det desuden muligt at kvantificere organperfusion med alle PET-sporstoffer. Endelig muliggør den øgede følsomhed detektion af selv mindre ændringer i organperfusion og metabolisme.

Vores overordnede mål er at undersøge virkningerne af den naturligt forekommende ghrelinreceptorantagonist på menneskelig glukosemetabolisme ved hjælp af innovative total-body PET-CT-baserede teknikker. Studiet vil undersøge effekten af ​​eksogen LEAP2 (vs. placebo) på dynamisk FDG-optagelse og derved undersøge optagelseshastigheder og biofordeling af glukose for at få en dybere forståelse af ghrelinsystemet og dets interaktion med glukosemetabolisme. Desuden vil projektet generere reference FDG total-body PET-data hos overvægtige individer, som kan bruges i kommende forskningsprojekter.

Studiet er et randomiseret, placebo-kontrolleret, enkelt-blindt crossover-studie, der omfatter to eksperimentelle dage for hver deltager med intravenøs (i.v.) infusion af henholdsvis LEAP2 og placebo. På forsøgsdage vil deltagerne gennemgå en total-body PET/CT-scanning forud for i.v. administration af FDG. PET/CT-målinger af dynamisk FDG-optagelse og distribution vil blive registreret i 70 minutter efter administration af FDG. En lavdosis CT kombineret med egenudviklet deep-learning algoritme vil blive anvendt til dæmpningskorrektion. Ni personer med fedme vil blive inkluderet.

Ghrelin øger plasmaniveauer af glukose (19), og derfor antager vi, at ghrelin-receptorantagonisten vil øge metaboliske hastigheden af ​​glukose (MRglu) i organer af interesse vurderet med total-body PET/CT-scanninger sammenlignet med placebo (saltvand) i personer med fedme.