Investigando o metabolismo da glicose do LEAP2 com PET/CT de corpo total (LEAP2-PET/CT)

A regulação do apetite e do metabolismo da glicose envolve mecanismos complexos e parcialmente desconhecidos; no entanto, está bem estabelecido que o hormônio gástrico grelina aumenta o apetite através do sistema nervoso central e aumenta os níveis de glicose plasmática através de vários órgãos e tecidos. O papel da grelina foi investigado em doenças e condições com controle desregulado do apetite, como anorexia nervosa e obesidade, mas o quadro completo da sinalização do receptor da grelina permanece obscuro. Apesar dos recentes avanços nas terapias médicas para o tratamento da obesidade, a cirurgia bariátrica é o tratamento mais eficaz para a obesidade grave e complicações relacionadas. Os efeitos metabólicos benéficos e redutores de peso dos procedimentos bariátricos mais utilizados dependem principalmente de alterações nos hormônios intestinais reguladores do apetite após a operação. Nós examinamos anteriormente o fenótipo molecular das células enteroendócrinas no intestino delgado após o procedimento cirúrgico bariátrico bypass gástrico em Y-de-Roux (RYGB) em indivíduos com obesidade com e sem diabetes tipo 2. Através da transcriptômica, descobrimos que o gene que codifica o peptídeo antimicrobiano 2 enriquecido no fígado (LEAP2), um peptídeo humano de ocorrência natural, foi significativamente regulado positivamente em comparação com a expressão basal. LEAP2 é um antagonista / agonista inverso competitivo do receptor de grelina que neutraliza a ingestão alimentar induzida por grelina em camundongos e LEAP2 pode contribuir para a nossa compreensão do apetite e das alterações glicometabólicas que passam pelo receptor de grelina. Em estudos recentes, descobrimos que o antagonismo do receptor de grelina/infusão de LEAP2 melhora a tolerância pós-prandial à glicose e diminui a ingestão alimentar ad libitum em indivíduos saudáveis ​​e magros e em indivíduos com obesidade em comparação com o placebo. No entanto, os mecanismos envolvidos na redução das respostas pré-prandiais e pós-prandiais da glicose durante o antagonismo do receptor da grelina permanecem obscuros.

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) é uma técnica de imagem funcional que utiliza traçadores marcados radioativamente para visualizar a fisiologia, incluindo perfusão e metabolismo. Quando o isótopo radioativo sofre decaimento, ele emite um pósitron, que percorre alguns milímetros no tecido e colide com um elétron, as duas partículas se aniquilam e dois fótons são emitidos em direções opostas. Os fótons atingem os detectores e são, assim, registrados, e os dados detectados podem então ser transformados em imagens. No presente estudo usaremos o traçador PET mais utilizado, 18F-fluoro-desoxi-glicose (FDG), que é um análogo da glicose. A estrutura molecular do FDG é muito semelhante à da glicose e, portanto, espera-se que o traçador seja um representante apropriado do metabolismo da glicose. Hoje, o PET é combinado com a tomografia computadorizada (TC) para formar uma base anatômica para o exame. As tomografias computadorizadas usam raios X para criar imagens transversais detalhadas dos vários tecidos e órgãos do corpo. Os sistemas PET convencionais normalmente têm um campo de visão axial (FOV) de 20-25 cm e são usados ​​principalmente como uma ferramenta para examinar câncer, infecções e doenças inflamatórias. Em 2021, um scanner PET-CT de corpo total Siemens Vision Quadra (Quadra) foi instalado no Hospital Universitário de Copenhague (Rigshospitalet) como um dos primeiros desse tipo na Europa. O Quadra possui um FOV axial longo de 106 cm e pode, assim, adquirir dados dinâmicos de todos os principais órgãos, incluindo o cérebro, em apenas uma posição no leito. O Quadra tem sensibilidade até 40 vezes maior que os scanners PET-CT anteriores e, além disso, os exames podem ser feitos muito mais rapidamente e/ou com doses de radiação mais baixas, sem deterioração da qualidade da imagem. O FOV longo permite a quantificação da captação do traçador em todos os órgãos simultaneamente, o que significa que a interação entre diferentes sistemas de órgãos (por exemplo, o eixo intestino-cérebro) agora pode ser visualizada, o que não era possível antes. Além disso, devido à alta resolução temporal do PET de corpo total, é possível quantificar a perfusão de órgãos com todos os traçadores PET. Finalmente, o aumento da sensibilidade permite a detecção de alterações ainda menores na perfusão e metabolismo dos órgãos.

Nosso objetivo geral é investigar os efeitos do antagonista do receptor de grelina de ocorrência natural no metabolismo da glicose humana usando técnicas inovadoras baseadas em PET-CT de corpo inteiro. O estudo irá explorar o efeito do LEAP2 exógeno (vs. placebo) na captação dinâmica de FDG e, assim, examinar as taxas de captação e a biodistribuição da glicose para obter uma compreensão mais profunda do sistema da grelina e sua interação com o metabolismo da glicose. Além disso, o projeto irá gerar dados PET de corpo inteiro FDG de referência em indivíduos obesos que serão utilizáveis ​​em futuros projetos de pesquisa.

O estudo é um estudo cruzado randomizado, controlado por placebo, simples-cego, compreendendo dois dias experimentais para cada participante com infusão intravenosa (iv) de LEAP2 e placebo, respectivamente. Nos dias experimentais, os participantes serão submetidos a uma PET/CT de corpo inteiro precedida de injeção intravenosa. administração do FDG. Medições de PET/CT de captação e distribuição dinâmica de FDG serão registradas por 70 minutos após a administração de FDG. Uma tomografia computadorizada de baixa dose combinada com um algoritmo de aprendizado profundo desenvolvido internamente será aplicada para correção de atenuação. Serão incluídos nove indivíduos com obesidade.

A grelina aumenta os níveis plasmáticos de glicose (19) e, portanto, levantamos a hipótese de que o antagonista do receptor de grelina aumentará a taxa metabólica de glicose (MRglu) em órgãos de interesse avaliados com PET/CT de corpo inteiro em comparação com placebo (solução salina) em indivíduos com obesidade.